Mikrobiyom vücutta yaşayan bütün mikroorganizmalar ve genetik materyalini mikrobiyota ise vücudun farklı bölgelerinde bulunan mikroorganizma topluluklarını ifade eder (1). Bağırsak mikrobiyatası trilyonlarca mikroorganizmanın varlığıyla bir organ sistemi gibi işleyen kompleks yapıdır. Bireylerde bağırsak mikrobiyotası doğum esnasında anneden ve çevreden gelen bakteriler ile oluşmaktadır. Yenidoğan steril bir folaraya sahiptir. Bir yaşından sonraki bağırsakmikrobiyotası genç bir insanın sindirim sistemi mikrobiyotasına benzer hale gelir. Üç yaşına kadar farklılaşarak oluşmaya devam eder (2).
Doğum sırasında yenidoğan vajinal kanaldaki birçok mikroorganizma ile karşılaşarak sindirim sistemi mikrobiyotasını oluşturur. Oluşan mikrobiyota bireye özgü ve doğum sırasında birçok iç ve dış faktörden etkilenir. Normal doğumla dünyaya gelen yenidoğanlarda yenidoğanın bağırsak mikrobiyotasını annenin genitoüriner sistem mikroorganizmaları oluştururken sezaryen doğumlarda intestinal sisteminin deri mikroorganizmalarına benzer şekilde oluştuğu görülmüştür. Yenidoğanlarda beslenmede bağırsak mikrobiyotasını etkiler. Son araştırmalar anne sütü ve mama ile beslenen yenidoğanlarda bağırsak mikrobiyotasının farklı oluştuğunu bildirmektedir. Anne sütü antikor bifidobakterive laktobasilikomensal bakterileri içerirler (3 4).
Sindirim sistemi mikrobiyotası normal koşullarda bir dengededir. Beslenme ve çevresel faktörlerle mikrobiyotada kısa süreli değişiklikler yaşın ilerlemesiyle birlikte uzun süreli ve kalıcı değişiklikler oluşabilir. Beslenme alışkanlığı sindirim sistemi mikrobiyotasını etkileyen en önemli faktörlerden birisidir. Karbonhidratdan zengin beslenme düzenine sahip bireylerde mikrobiyotada farkedilir değişiklikler gerçekleşir. Mikrobiyotanın içeriğini değiştiren önemli faktörlerden biri de bilinçsiz antibiyotik kullanımıdır. Fazla antibiyotik kullanımının antibiyotiklere dirençli patojenleri arttırarak olumsuz yönde etkileri vardır. Antibiyotik tedavisi sonucu mikrobiyotada etkilenen türler bireyler arasında değişiklik gösterebilir. Ayrıca bazı türlerin antibiyotik tedavisinden sonra tekrar toparlanması için aylar gerekirken genellikle bakteriyel çeşitliliğin azalması çok uzun sürede gerçekleşir. Antibiyotik tedavisinden sonra bağırsak mikrobiyotası yeniden şekillenirken kommensal yabancı bakterilerin ya da dirençli türlerin kolonizasyonuna izin verebilir. Tüm bunlar mikrobiyotada kalıcı değişikliklere ve hastalıklara neden olabilecek durumlardır. Ayrıca antibiyotiklerin tekrar tekrar kullanımı mikrobiyotayı antibiyotik dirençli genlerle rezervuar haline getirmektedir (5 6).
Bağırsak mikrobiyota bileşimi yaşla birlikte farklılaşmaktadır. Yaşlı bireylerle yapılan yeni çalışmalar genç bireylerden farklı bağırsak mikrobiyota bileşimine sahip olduğunu bildirmektedir ve yaşlı bireylerde mikrobiyota bileşimi beslenme ile önemli ölçüde ilişkili bulunmuştur (7 8).
Son yıllarda bağırsakmikrobiyotası probiyotik prebiyotik gibi ürünlerle tedavide kullanılınır. Probiyotikler konak için yararlı canlı mikroorganizlardır Prebiyotikler ise Bifidobacteriumgibi yararlı flora elemanlarının gelişmesini stimüle eden ve bağırsaktan emilmeyen karbonhidrat moleküllerdir. Simbiyotikler ise probiyotik ve prebiyotik kombinasyonuna verilen addır (9).
Sağlıklı bireylerde bağırsak mikrobiyotası Firmicutes Bacteroidetes Proteobacteria Actinobacteria Fusobacteriave Verrucomicrobiaolmak üzere 6 bakteri grubunda incelenir bunlardan Bacteroidetesve Firmicutesise bağırsak mikrobiyotasının %90’nını oluştururlar (10).
Bağırsak Mikrobiyotasının Görevi
Mikrobiyomların konağa birçok faydası mevcuttur. Enzimatik reaksiyonlarda konak homeostazında mikrobesin sentezinde detoksifikasyon epitel gelişimi ve bağışıklık sisteminde önemli rolleri vardır. Mikrobiyatanın en önemli görevlerinden biri alınan besinlerden verimli kalori sağlamaktır. Örnek olarak tüketilen ve sindirilemeyen polisakkaritlerden fermantasyon yolu ile kısa zincirli yağ asidi (KZYA) oluşturmasıdır. Bu durum günlük diyetten 100 kcal daha fazla kalori sağlamasıyla gözlemlenir. Mikrobiyota aynı zamanda K vitamini çeşitli B vitaminleri H2 CO2 metan gazı lizin üretimini ve amonyak-üre dönüşümünü gerçekleştirir. Ayrıca alınan yabancı bileşiklerin (xeno-biyotikler) metabolize edilmesi ve karaciğer tarafından detoksifiye edilerek safra ile atılan bileşiklerin enterohepatik dolaşımının düzenlenmesinde rolleri vardır. Mikrobiyomlar enterositlerin büyümesini uyarır ve bağışıklık sisteminin gelişimine yardım ederler (11 12).
Bağırsak mikrobiyotası dengesinin bozulmasıyla allerji çölyak hastalığı gastrik kanser otizm obezite tip 2 diabet romatoid artrit tip 1 diabet hipertansiyon metabolik sendrom duygu bozukluğu irritabl bağırsak hastalığı (IBS) hastalıkları ilişkilendirilir (9 13).
İnsülin Direnci ve Bağırsak Mikrobiyotası
İnsan bağırsak mikrobiyotası obezite ve insülin direnci patogenezinde önemli sebeplerdendir. Mikrobiyota metabolik düzeni koruma ve düzenleme görevlerine sahiptir. Glikoz ve lipid metabolizmasında rol oynar. Bugünlerde intestinal disbiyozis obezite ve diyabet patofizyolojisini anlamak için önemlidir (14).
Obezite insülin direnci ve diyabet bağırsak lümenindeki bakteri kompozisyonunun kan dolaşımı ve dokulara dengesiz yerleşmesine sebep olan artan geçirgenlikle ilişkilendirilir. Lipopolisakkaritin (LPS) (gram negatif bakteri) hücre membranında artmasıyla bağırsak bariyer aktivitesinde değişikliklere neden olmaktadır. Metabolik endotoksemi olarak tanımlanan plazma LPS düzeyindeki artışın insülin direnci obezite ve tip 2 diyabeti ile az miktarda inflamasyon ve metabolik bozuklukları tetiklediği gösterilmiştir. Mikrobiyotanın insülin direnci ve Tip 2 diyabet üzerindeki etkisini açıklayan mekanizmalar; metabolik endotoksemi inkretin salgılamasındaki değişiklikler ve bütirat üretimidir (15 16).
Özellikle disbiyozli bağırsak yapısı konakçıyı sistemik LPS maruziyetine duyarlı hale getiren kronik hafif bir inflamasyonu tetikleyebilir. Gram-negatif bakterilerin dış zarından üretilen bu büyük glikolipid molekül yağlanma insülin direnci ve trigliseridlerin de novo sentezi ile bağlantılı doğal bağışıklık sistemi tepkisinin başlatıcısıdır. LPS TLR4’e (toll benzeri reseptör 4) ve onun yardımcı reseptörlerine bağlanıp bir dizi tepkime başlatır ve bunun sonuçunda glikoz ve insülin metabolizmasının düzenlenmesine rol olan proinflamatuar sitokinlerin salınmasına sebep olur (14 17).
Sağlıklı mikrobiyotanın diyet polisakkaritlerinden ürettiği KZYA’lar ile var olan yolakları aktif hale getirerek insülin direnci ve obeziteye karşı koruyucu özelliği olan izole bütirat uygulaması ile ilgili araştırmalar yapılmıştır. Bütirat ile yapılan deneysel çalışmalarda insülin hassasiyeti ve kahverengi yağ dokusu birikiminde düzelmeler olduğu gösterilmiştir (18).Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalarda oral olarak alınan E. Hallii’nin insülin hassasiyetinde pozitif etkisinin olduğu gösterilmiştir (19 20).
Diyabet ve Bağırsak Mikrobiyotası
Genetik yatkınlık obezite visseral adipozite kronik inflamasyon insülin direnci metabolik sendrom β hücre defekti Tip 2 Diyabet’in patogenezindeki temel sebepleridir. Yüksek kalorili besin alımının artsması ve fiziksel aktivitenin azalması ise hastalığın ortaya çıkmasındaki temel sebeplerdir. Son yıllarda elde edilen sonuçlar bağırsak mikrobiyotasının Tip 2 Diyabet gelişiminde önemli bir role sahip olduğu yönündedir (16 21).
Sindirilemeyen karbonhidratların fermantasyonu bağırsak mikrobiyotasının yapısını değiştirir ve aynı zamanda aktivitesini de arttırır dolaşıma kalıtan biyoaktif metabolitlerin düzenlenmesinde de yardımcı olur. Prebiyotiklerin fermantasyonu KZYA üretimine yardımcı olur. KZYA’lar prebiyotiklerin fermantasyonu ile üretilmelerine ek olarak kompleks karbonhidratların sindirimi sonucu da oluşturulabilmektedir. Bu metabolitlerin birçok fizyolojik yolaklar üzerinden insülin hassasiyetini ve enerji metabolizmasını santral sinir sistemi etkilemektedir. Esasen bu metabolitler glukoz ve enerji metabolizmasında görevli olan GLP-1 GLP-2 GIP ve NPY gibi birkaç bağırsak hormonu seviyesini değiştirerek insülin salgılanmasını uyararır ve kan glukoz seviyesini düşürmektedir (22 23).
Zhang ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada denekler Tip 2 diyabet prediyabet (preDM) ve normal glikoz toleransı (NGT) olarak üç gruba ayırmışlar ve her grubun bağırsak mikrobiyotasının farklı olduğu tespit edilmiştir. NGT grubunda prediyabet gruba göre butirat üreten Akkermansia Muciniphilave Faecalibacterium prausnitziidaha fazla olduğu bulunmuştur. Verrucomicrobia prediyabet Tip 2 diyabet gruplarında NGT grubuna göre daha az miktarda olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlara göre Tip 2 diyabet hastalarının bağırsak mikrobiyotasının sağlıklı bireylerden farklı olmasının yanında mikrobiyotadaki değişiklikler glukoz intoleransının ilerlemesiyle de ilişkilidir (24).
Tip 1 Diyabet çevresel uyarılma sonucu genetik olarak yatkın bireylerde insülin salgılayan pankreas beta hücrelerinin immün hücre aracılı yıkımıyla karakterize otoimmün bir hastalıktır. Pankreatik β-hücreleri ve immun hücreleri arasında oluşan etkileşim Tip 1 Diyabet’in gelişimine neden olur. Çevresel faktörler Tip 1 Diyabet gelişiminde ve farklı aşamalarında etkili olduğu belirtilmektedir. Ayrıca çevresel faktörler Tip 1 Diyabet’in ortaya çıkmasında da etkilidir. Tip 1 Diyabet’in çevresel tetikleyicileri enfeksiyon ve beslenme faktörleridir (22 23).
Günümüzde yapılan çalışmalar ile bağırsakmikrobiyotasının birçok metabolik olayda sistemik ve mukozal immün sistem fonksiyonlarında önemli işlevleri olan bir ‘’organ’’ gibi davrandığını söylemektedir. Normal insan bağırsakmikrobiyotası 100-160 trilyon miktarda karışık ve sağlıklı bir mikroorganizma kompozisyonuna sahiptir. Doğumdan itibaren başlayan bu süreç ilerleyen yaşlarla bireye özgü hale gelir bağırsakmikrobiyotası farklı çevresel faktörler beslenme değişiklikleri ve diyet farklılıkları ve kullanılan ilaçlar özellikle antibiyotikler bağırsak mikrobiyotası üzerine olumsuz etki ederek disbiyoz (sağlıksız flora) oluşurturarak gastrointestinal sistem ile veya gastrointestinal sistem dışı bir çok hastalığın oluşmasında sebep olmaktadır (25).
Khanna S Tosh PK A clinican's primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clin Proc 2014; 89:107114.
X Koenig JE Spor A Scalfone N et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci 2011; 108 4578–4585.
Jost T Lacroix C Braegger C et al. Assessment of bacterial diversity in breast milk using culture-dependent and culture-independent approaches. Br J Nutr 2013; 110 1253 – 1262.
Wall R Ross RP Ryan CA et al. Role of gut microbiota in early infant development. Clin Med Pediatr 2009; 3: 45–54.
Dethlefsen L Huse S Sogin ML Relman DA. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota as revealed by deep 16S rRNA sequencing. Plos Biol 2008; 6: 280.
Sommer MO Dantas G Church GM. Functional characterization of the antibiotic resistance reservoir in the human microflora. Science 2009; 325: 1128-1131.
Claesson MJ Cusack S O’Sullivan O et al. Composition variability and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc Natl Acad Sci 2011; 108 4586 – 4591.
Claesson MJ Jeffery IB Conde S et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012; 488 178–184.
Clemente JC Ursell LK Parfrey LW Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell 2012; 148: 1258-1270
Lozupone CA Stombaugh JI Gordon JI et al. Diversity stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489:220-30.
DiBaise JK Zhang H Crowell MD et al. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc 2008; 83:460-9.
Hooper LV Midtvedt T Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Ann Rev Nutr 2002; 22:283-307.
Mell B Jala VR Mathew AV et al. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol Genomics 2015; 47: 187-197.
Kuzu F. The Role of Intestinal Microbiota in Obesity Inculin resistance and Diabetes. J Biotechnol and Strategic Health Res. 2017; 1 (Special issue): 68-80
Yang JY Kweon MN. The gut microbiota: a key regulator of metabolic diseases. BMB reports 2016; 49(10): 536.
Cani PD Knauf C Iglesias MA Drucker DJ Delzenne NM Burcelin R: Improvement of glucose tolerance and hepatic insulin sensitivity by oligofructose requires a functional glucagon-like peptide 1 receptor. Diabetes 2006; 55:1484-1490.
Blandino G et al. Impact of gut microbiota on diabetes mellitus. Diabetes & metabolism 2016; 42(5):303-315.
Zhanguo G et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009; 58(7);1509-1517.
Engels C et al. The common gut microbe Eubacterium hallii also contributes to intestinal propionate formation. Frontiers in microbiology 2016; 7
Udayappan S et al. Oral treatment with Eubacterium hallii improves insulin sensitivity in db/db mice. npj Biofilms and Microbiomes 2016; (2):16009.
Han JL Lin HL. Intestinal microbiota and type 2 diabetes: from mechanism insights to therapeutic perspective. World journal of gastroenterology WJG 2014; 20(47):17737.
He C Shan Y Song W. Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes. Nutrition Research 2015; 35(5):361-367.
Yang JY Kweon MN. The gut microbiota: a key regulator of metabolic diseases. BMB reports 2016; 49(10): 536.
Zhang X et al. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance. PLoS One. 2013; 8(8):e71108.
Kau AL Ahern PP Griffin NW Goodman AL Gordon JI. Human nutrition the gut microbiome and the immune system. Nature. 2011.