Kemoterapi Prensipleri
Giriş
Kanserde kemoterapinin başlangıcı II. Dünya Savaşı yıllarına dayanır. İlk sitotoksik ilaç olan nitrojen mustard; kemik iliği supresyonu yaptığının rastlantısal olarak gözlenmesi sonrası 1950’li yıllarda hematolojik malignitelerde kullanılmaya başlanmıştır. Ardından diğer alkilleyici ajanlar; antimetabolitler; vinka alkaloidleri ve antibiyotikler kullanıma girmiştir. Tek ajan kemoterapi uygulamalarını yıllar içinde kombinasyon kemoterapileri izlemiştir. Kemoterapinin kanser tedavisindeki rolü özellikle son yıllarda keşfedilen yeni kuşak; daha etkili sitotoksik ajanların kullanıma girmesiyle iyice belirginleşmiştir. Geçmiş 10-15 yılda moleküler biyoloji alanındaki gelişmelere paralel olarak kanser biyolojisinin daha iyi anlaşılması; biyolojik ve hedefe yönelik ajanların kliniğe girmesine yol açmıştır. Daha yeni kuşak tedavi ajanlarının kullanımda olması kemoterapi etkinliğini artırmakla birlikte; sitotoksik ajanların doğru indikasyonlarda rasyonel kullanılmaları hastalara sağlanan klinik yararı artıracaktır.
Hücre Döngüsü
Bir mitozun başından bir sonraki mitoza kadar geçen zamana hücre siklusu denir ve 5 fazdan oluşur. Normal hücrelerde hücre siklusu takriben 2-3 gün kadardır. Hücre siklusu postmitotik dönemde G1 fazı ile başlar. G1 fazında DNA ve RNA sentezi; ve bu süreçte gerekli diğer proteinlerin üretimi için kullanılacak enzimler sentezlenir. DNA sentezi G1 fazını takip eden S fazında gerçekleşir ve sonrasında RNA sentezinin yapıldığı premitotik durağan G2 fazına geçilir. Hücre siklusu mitoz fazındaki bölünme ile sonlanır. Kanser hücrelerinin büyük bir çoğunluğu G0 fazında toplanır; bu hücreler aktif olarak çoğalmazlar. Bu nedenle kemoterapötik ilaçların bu hücrelere etkisi pratikte ihmal edilebilir ölçüdedir.
Tümör Hücre Kinetiği
Kanser hücreleri kontrolsüz büyüme yeteneğine sahiptir. Hücre farklılaşmasının bozulması (dedifferansiasyon); infitrasyon ve invazyon yeteneği; ve uzak organlara metastaz tümör hücrelerinin diğer özellikleridir.
Kontrolsüz büyüme genetik özelliklere dayanır. Kromozomal sitogenetik anomaliler; onkogenlerin aktivasyonuna veya tümör supresör genlerin inaktivasyonuna sebep olabilir. Normal vücut dokularındaki büyüme inhibisyonu (contact inhibition) tümör hücrelerinde görülmez ve sonuçta kontrolsüz proliferasyon ortaya çıkar. Tümör kitlesinde büyümenin sebebi; normal dokularda var olan hücre proliferasyonu ve ölümü arasındaki dengenin kanserli dokularda proliferasyon lehine bozulmuş olmasıdır.
Tümör büyümesi çeşitli faktörlere bağlıdır. Büyüme fraksiyonu; hücre siklusunun süresi; tümörü oluşturan hücrelerin sayısı ve bu hücrelerdeki ölüm hızları tümör büyümesini etkileyen faktörlerdir.
Tedavi ile hücrelerin tamamı değil sadece bir kısmı öldüğü için; kemoterapinin tekrarlayan sikluslar halinde yapılması gereklidir. Yan etki olarak normal dokular da etkilendiğinden tümörün tamamını öldürebilecek yüksek dozlarda kemoterapi vermek mümkün değildir. Her siklusta yüzde olarak aynı oranda kanser hücresi öldürülebilmesi durumunda; teorik olarak bir noktada belirli sayıda siklus sonrası kanserin yok edilebilmesi gerektiği düşünülebilir. Ancak kanser heterojen bir dokudur. Bir tümördeki bütün hücreler aynı derecede kemoterapi duyarlı değildir. Kanserin vasküler yapısı; kanser hücrelerinin yerleşimi ve ulaşılabilirliği değişkendir. Ayrıca tedavi sırasında hücresel duyarlılık da azalarak kanser sitotoksik tedaviye dirençli hale gelebilir.
Kemoterapi Hangi Amaçla Verilmelidir?
Kanserli hastalarda tedavi başlanmadan önce verilecek kemoterapinin amacı saptanmalıdır. Bunun için önce hastada kemoterapi verme indikasyonu doğru belirlenmelidir. Yavaş ilerleyen; asemptomatik ve şifa olanağı bulunmayan tümörlerde; kemoterapi yanıtı ve yan etkilerini izleme; bunları tedavi etme olanağı olmayan durumlarda veya tümörün küçültülmesi semptom ve yaşam süreleri açısından herhangi bir avantaj getirmiyorsa kemoterapi kullanılmamalıdır.
Kemoterapi verilmeden önce histopatolojik doku tanısı doğrulanmalı ve hastalık evrelemesi yapılmalıdır. Hastanın organ fonksiyonları; performans durumu; ve yaşı tedavi öncesinde değerlendirilmelidir.
Kemoterapi 4 farklı amaç ve klinik durum için uygulanabilir:
1) Terapötik (definitif) kemoterapi: Bazı malign tümörlerde kür (şifa) sağlamak için amacıyla yapılır; bu tür tümörler arasında bazı çocukluk çağı kanserleri; testis kanserleri; germ hücreli kanserler; küçük hücreli akciğer kanseri; hematolojik neoplaziler (lenfoma ve akut lösemiler) sayılabilir.
2) Palyatif kemoterapi: Şifa sağlanamayacağı bilinen metastatik kanserlerde semptomları azaltmak ve/veya yaşam sürelerini uzatmak amacıyla verilir; metastatik meme; kolon; akciğer kanserlerindeki uygulamalar buna en iyi örneklerdir; ancak bu örnekler çoğaltılabilir.
3) Adjuvan kemoterapi: Halk arasında koruyucu kemoterapi adı da verilir. Lokal tedavi (sıklıkla cerrahi) sonrası mikroskopik düzeyde mevcut olabileceği düşünülen metastazların yok edilmesi için kullanılır; over kanseri; meme kanseri ve kolorektal kanserler adjuvan kemoterapinin en başarılı olduğu tümörlerdir.
4) Neoadjuvan (pre-op) kemoterapi: Lokal tedavi öncesinde genellikle tümör boyutlarını küçültmek amaçlı kullanılır; diğer amaçları ve faydaları tümörün kemoterapi duyarlığının belirlenmesi ve organ korumadır. Günümüzde özellikle baş boyun tümörlerinde; rektal kanserlerde ve ekstremite sarkomlarında organ koruyucu tedavinin temel unsurunu oluşturur. Meme kanserindeki yeri de çok belirgindir.
Kanserde kemoterapinin başlangıcı II. Dünya Savaşı yıllarına dayanır. İlk sitotoksik ilaç olan nitrojen mustard; kemik iliği supresyonu yaptığının rastlantısal olarak gözlenmesi sonrası 1950’li yıllarda hematolojik malignitelerde kullanılmaya başlanmıştır. Ardından diğer alkilleyici ajanlar; antimetabolitler; vinka alkaloidleri ve antibiyotikler kullanıma girmiştir. Tek ajan kemoterapi uygulamalarını yıllar içinde kombinasyon kemoterapileri izlemiştir. Kemoterapinin kanser tedavisindeki rolü özellikle son yıllarda keşfedilen yeni kuşak; daha etkili sitotoksik ajanların kullanıma girmesiyle iyice belirginleşmiştir. Geçmiş 10-15 yılda moleküler biyoloji alanındaki gelişmelere paralel olarak kanser biyolojisinin daha iyi anlaşılması; biyolojik ve hedefe yönelik ajanların kliniğe girmesine yol açmıştır. Daha yeni kuşak tedavi ajanlarının kullanımda olması kemoterapi etkinliğini artırmakla birlikte; sitotoksik ajanların doğru indikasyonlarda rasyonel kullanılmaları hastalara sağlanan klinik yararı artıracaktır.
Hücre Döngüsü
Bir mitozun başından bir sonraki mitoza kadar geçen zamana hücre siklusu denir ve 5 fazdan oluşur. Normal hücrelerde hücre siklusu takriben 2-3 gün kadardır. Hücre siklusu postmitotik dönemde G1 fazı ile başlar. G1 fazında DNA ve RNA sentezi; ve bu süreçte gerekli diğer proteinlerin üretimi için kullanılacak enzimler sentezlenir. DNA sentezi G1 fazını takip eden S fazında gerçekleşir ve sonrasında RNA sentezinin yapıldığı premitotik durağan G2 fazına geçilir. Hücre siklusu mitoz fazındaki bölünme ile sonlanır. Kanser hücrelerinin büyük bir çoğunluğu G0 fazında toplanır; bu hücreler aktif olarak çoğalmazlar. Bu nedenle kemoterapötik ilaçların bu hücrelere etkisi pratikte ihmal edilebilir ölçüdedir.
Tümör Hücre Kinetiği
Kanser hücreleri kontrolsüz büyüme yeteneğine sahiptir. Hücre farklılaşmasının bozulması (dedifferansiasyon); infitrasyon ve invazyon yeteneği; ve uzak organlara metastaz tümör hücrelerinin diğer özellikleridir.
Kontrolsüz büyüme genetik özelliklere dayanır. Kromozomal sitogenetik anomaliler; onkogenlerin aktivasyonuna veya tümör supresör genlerin inaktivasyonuna sebep olabilir. Normal vücut dokularındaki büyüme inhibisyonu (contact inhibition) tümör hücrelerinde görülmez ve sonuçta kontrolsüz proliferasyon ortaya çıkar. Tümör kitlesinde büyümenin sebebi; normal dokularda var olan hücre proliferasyonu ve ölümü arasındaki dengenin kanserli dokularda proliferasyon lehine bozulmuş olmasıdır.
Tümör büyümesi çeşitli faktörlere bağlıdır. Büyüme fraksiyonu; hücre siklusunun süresi; tümörü oluşturan hücrelerin sayısı ve bu hücrelerdeki ölüm hızları tümör büyümesini etkileyen faktörlerdir.
Tedavi ile hücrelerin tamamı değil sadece bir kısmı öldüğü için; kemoterapinin tekrarlayan sikluslar halinde yapılması gereklidir. Yan etki olarak normal dokular da etkilendiğinden tümörün tamamını öldürebilecek yüksek dozlarda kemoterapi vermek mümkün değildir. Her siklusta yüzde olarak aynı oranda kanser hücresi öldürülebilmesi durumunda; teorik olarak bir noktada belirli sayıda siklus sonrası kanserin yok edilebilmesi gerektiği düşünülebilir. Ancak kanser heterojen bir dokudur. Bir tümördeki bütün hücreler aynı derecede kemoterapi duyarlı değildir. Kanserin vasküler yapısı; kanser hücrelerinin yerleşimi ve ulaşılabilirliği değişkendir. Ayrıca tedavi sırasında hücresel duyarlılık da azalarak kanser sitotoksik tedaviye dirençli hale gelebilir.
Kemoterapi Hangi Amaçla Verilmelidir?
Kanserli hastalarda tedavi başlanmadan önce verilecek kemoterapinin amacı saptanmalıdır. Bunun için önce hastada kemoterapi verme indikasyonu doğru belirlenmelidir. Yavaş ilerleyen; asemptomatik ve şifa olanağı bulunmayan tümörlerde; kemoterapi yanıtı ve yan etkilerini izleme; bunları tedavi etme olanağı olmayan durumlarda veya tümörün küçültülmesi semptom ve yaşam süreleri açısından herhangi bir avantaj getirmiyorsa kemoterapi kullanılmamalıdır.
Kemoterapi verilmeden önce histopatolojik doku tanısı doğrulanmalı ve hastalık evrelemesi yapılmalıdır. Hastanın organ fonksiyonları; performans durumu; ve yaşı tedavi öncesinde değerlendirilmelidir.
Kemoterapi 4 farklı amaç ve klinik durum için uygulanabilir:
1) Terapötik (definitif) kemoterapi: Bazı malign tümörlerde kür (şifa) sağlamak için amacıyla yapılır; bu tür tümörler arasında bazı çocukluk çağı kanserleri; testis kanserleri; germ hücreli kanserler; küçük hücreli akciğer kanseri; hematolojik neoplaziler (lenfoma ve akut lösemiler) sayılabilir.
2) Palyatif kemoterapi: Şifa sağlanamayacağı bilinen metastatik kanserlerde semptomları azaltmak ve/veya yaşam sürelerini uzatmak amacıyla verilir; metastatik meme; kolon; akciğer kanserlerindeki uygulamalar buna en iyi örneklerdir; ancak bu örnekler çoğaltılabilir.
3) Adjuvan kemoterapi: Halk arasında koruyucu kemoterapi adı da verilir. Lokal tedavi (sıklıkla cerrahi) sonrası mikroskopik düzeyde mevcut olabileceği düşünülen metastazların yok edilmesi için kullanılır; over kanseri; meme kanseri ve kolorektal kanserler adjuvan kemoterapinin en başarılı olduğu tümörlerdir.
4) Neoadjuvan (pre-op) kemoterapi: Lokal tedavi öncesinde genellikle tümör boyutlarını küçültmek amaçlı kullanılır; diğer amaçları ve faydaları tümörün kemoterapi duyarlığının belirlenmesi ve organ korumadır. Günümüzde özellikle baş boyun tümörlerinde; rektal kanserlerde ve ekstremite sarkomlarında organ koruyucu tedavinin temel unsurunu oluşturur. Meme kanserindeki yeri de çok belirgindir.