Enfeksiyöz Olmayan İntraoküler İnflamasyonların Kontrolünde Yeni Seçenekler: Biyolojik Ajanlar
Non-enfektif üveitlerin tedavisinde klasik tedavide kullanılan ajanlar bağışıklık sistemini genel olarak baskılamakta veya saptırmaktadırlar. Bu tedavi şekillerinin sebep oldukları ciddi yan etkiler; hekimleri yeni tedavi arayışlarına itmektedir. Son yıllarda araştırılan biyolojik ajanlar genel bir baskılamadan ziyade inflamatuar süreçteki özgün molekülleri (proteinleri) etkileyerek bağışıklık sisteminde daha sınırlı ancak etkin bir tedavi sağlamaktadırlar. Biyolojik ajanlar; moleküler rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak elde edilen proteinlerdir. Şu an için kullanılan biyolojik ajanların büyük çoğunluğu antibody’lerdir. Şu an için non-enfeksiyöz üveitlerin tedavisinde başlıca kullanılan biyolojik ajanlar 3 grupta sınıflandırılabilir; 1. Interferon-α; 2. TNF-α antagonistleri ve 3. Çeşitli sitokin veya yüzey membran proteinin gibi farklı hedeflere yönelik antibody’ler.
Son yıllarda biyolojik ajanların üveit tedavisinde kullanımı ile ilgili çok sayıda yazının yayınlandığı izlenmektedir. Ancak diğer endikasyonlardaki; (özellikle romatoid artrit (RA); juvenil idiopatik artrit (JIA); ankilozan spondilit; psoriatik artrit); büyük; randomize; kontrollü yayınların aksine; literatürdeki oftalmolojik yayınlar genellikle vaka sunumu; küçük seri veya kontrolsüz çalışmalar şeklindedir. İnternette www.clinicaltrials.gov veri tabanında Kasım 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla araştırmanın devam ettiği ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayının önemli bir kısmından sorumlu olduğu izlenmektdir. Ancak aynı veri tabanında RA ile ilgili görülen çalışma sayısı üveit çalışmalarının yaklaşık altı kadardır ve bu çalışmaların da yine büyük bir kısmı biyolojik ajanlar ile ilgilidir.
Maalesef şu an için mevcut üveit literatüründe biyolojik ajanların konvansiyonel immünsupresan tedaviler veya kendi aralarında kıyaslandığı çalışmalar bulunmadığı için bu ajanların ne zaman kullanılmaya başlanması; hangi ajanın hangi dozda kullanılması ve tedavinin ne kadar devam edilmesi gerektiği gibi pek çok sorunun yanıtı net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajları sebebiyle şu an için bu ajanlar çoğunlukla konvansiyonel tedavi alternatifleri ile yanıt alınamayan non-enfektif üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar; özellikle Behçet hastalığında; hekimleri bu ajanları daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir. (1)
1. INTERFERON-ALFA
Interferon-alfa (IFN-α) başlangıçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmiş bir sitokindir. İmmunmodulatuar özelliklerinden dolayı özellikle Behçet hastalığı ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılmaktadır. IFN-α lökositler tarafından üretilmekte ve antibody üretimini değiştirmenin yanında; lenfosit proliferasyonunu azaltmakta; T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttırmaktadır.(2) IFN-α subkutan enjeksiyon olarak uygulanacak şekilde hastalara ulaştırılmaktadır. Bu ajanla özellikle; klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarında çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda ülkemizden yayınlanan ilk seride olguların % 36.4’ünde tam remisyona ulaşılmıştır. Ajan ile tam veya kısmi remisyona % 91 hasta da ulaşılırken; yalnız % 9 hasta da yanıt alınamamıştır.(3) Bu konu ile yakın zamanda Sobacı ve ark. ülkemizden yayınladıkları yeni bir çalışmada IFN-α tedavisi ile ortalama atak sayısının yıllık 3.6’dan 0.56’a azaldığı bildirmişlerdir. Yazarlar bu tedavi ile %28 olguda tam remisyon sağladıklarını bildirmişlerdir.(4) Çeşitli yayınlarda tedaviye yanıt oranı %82-92 arasında bildirilmiştir.(3-6)
Öte yandan bu ajanı Behçet hastalığı dışında non-enfeksiyöz idiopatik üveit; birdshot koroidoretinopati gibi farklı endikasyonlarda da başarılı olduğunu bildiren yayınlarda mevcuttur. (7)
IFN- α kullanımına bağlı en sık görülen yan etkiler olarak nezle-benzeri kırgınlık hali; karaciger enzimlerinde yükselme; lökopeni; trombositopeni; depresyon; psoriasiste kötüleşme ve enjeksiyon sahası ülserleri görülebilirse de; genel olarak ilaç bıraktırmayı gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler.
2. TNF Antagonistleri
Deneysel cerrahi modelleri ile yapılan çalışmalar; tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)’nın üveit gelişiminde kilit rol aldığını göstermektedir. Ratlarda yapılan endotoksin uyarılmış üveit modeli çalışmalarında TNF-α’nın aköz humor ve serum artışı olduğunu göstermiştir.(8) Intravitreal TNF-α enjeksiyonunun; fare ve sıçanlarda akut üveiti tetiklediği gösterilmişitir.(9;10) İnsanda yapılan çalışmalar serumda artan TNF-α düzeyinin tekrarlayan kronik atakları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.(11) Bu sebeple TNF-α düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanların kullanımı intraoküler inflamasyonların tedavisinde çok faydalı olabilirler.
Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapılan çalışmalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem; cilt; barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-α’nın rolünü pekiştirmiştir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya ilk piyasa verilmiş olan; çözünebilir TNF reseptörü etanercept ve monoklonal antibody’ler infliximab ve adalimumab tedavileri uygulanmıştır.(12)
Başlıca TNF anatgonistleri infliximab; etanercep; adalimumab; certolizumab ve golimumab’tır. Etanercept dışındaki ajanlar anti-TNF antibody’leri veya türevleridir. Doğal antibody’ler tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün ağır ve hafif zincirlerin kovalent bağları ile birleşmesiyle oluşan özgün antibody molekülünü oluştururlar. Ancak genetik mühendisliği ile geliştirilmiş olan antibody’ler yapısal olarak doğal formlarına benzemekle beraber; gen bölünmeleri veya mutasyonları uyarılarak oluşturulurlar. Infliximab; adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG Ab’leri iken; certolizumab monovalent bir Fab1 antibody parçasının; kovalent olarak polietline glikol ile bağlanmasıyla oluşmuştur. Certolizumab’ın yapısındaki bu değişiklikler molekülün kompleman bağlama gibi etkilerini ortadan kaldırırken; çözünürlük ve yarı-ömür artışı avantajları olarak izlenmektedir. Etanercept ise genetik mühendisliğinin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zarı dışındaki yapısının insan IgG1 proteinin Fc kısmı ile kaynaşmasından elde edilmiştir. Etanercept diğer TNF antagonistlerinden farklı olarak TNF yanında LTα3’üde bağlamaktadır. Ancak bu bağlanmanın in vivo sonuçları ve fonksiyonel etkileri şu an için net olarak bilinmemektedir. (13)
Infliximab intravenöz uygulanmasından olayı; elde edilen peak serum konsantrasyonu; adalimumab ve etanercepte göre 13-40 kat daha yüksektir. Infliximab’ın 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasından sonra peak ilaç konsantrasyonu en düşük ilaç konsantrasyonunun 50 katıdır ancak tedavinin 8 haftasında hastaların %20-30’unda ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düşük ilaç konsantrasyon değerlerinin ilacın klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevapları ile ilişkili ve paralel seyrettiği; düşük infiliximab konsantrasyonlarında etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept; infliximab ve adalimumab’a göre daha düşük yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadır. Peak plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulaşılmaktadır. Ajanın sürekli ve istikrarlı bir plazma konsantrasyonuna ulaşması için 2-4 doz ilaç uygulamasına ihtiyaç vardır. RA hastalarında 5 haftalık etanercept tedavisinden sonra ajanın sinovial sıvıdaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulaştığı gösterilmiştir. Ajanın barsak mukozası ve ciltte de yüksek konsantrasyonları ulaşabilmesi; ilacın Crohn hastalığı; psoriasis veya üveit tedavilerindeki başarısızlığında düşük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacağını ortaya koymaktadır. (13)
Adalimumab; 40 mg subkutan olarak 2 haftadır bir uygulanarak; sürekli ve istikrarlı 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu sağlanırki; bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katından daha yüksektir. Bu bilgiler tedaviler aralarındaki konsantrasyonun terapötik etkinliğini koruduğunu göstermektedir. (13) RA hastalarında yapılan doku penetrasyonu çalışmaları yeterli ilaç konsantrasyonunun sağlandığı; sinovialdaki ilaç konsantrasyonun serumun % 31-96’sına ulaştığını ve radyosintigrafi çalışmaları adalimumab’ın eklem dokularına kısa sürede yerleştiğini göstermiştir. (14; 15)
TNF- α blokörlerinin etki mekanizmaları
Inflamasyon ve hastalık patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zarı duvarındaki (transmembran-tmTNF) TNF dahil olduğu için; ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalışmalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farklı olabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar etanercept ve certolizumab’ın benzer potansiyelleri olduğunu ve bu potansiyelin infliximab ve adalimumab’a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir. İlaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken; nötralizasyon potansiyelleri benzer iken; düşük konsantrasyonlarda etanercept’in potansiyeli çok daha yüksektir.
Yapılan çeşitli çalışmalar TNF antagonistlerinin tmTNF’e bağlanarak sitokin üretimini azaltığını ortaya koymuştur. Farklı çalışmalar infliximab ve adalimumab’ın çeşitli IL üretimlerini azalttığını ancak bu etkinin etanercept için sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Sitokinler üzerindeki bu etki farklılığı da ilaç etkileşimlerinin farklı bir sebebi olabilir.
Crohn hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar infliximab tedavisi sonrasında apoptotik T hücre ve monosit sayılarının tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttığını ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdüğünü göstermiştir. Benzer şekilde RA ve psoriazis hastalarında da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapılarda apoptotoik hücre sayılarının arttırdığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept
Etanercept (Enbrel ®) bir çözünebilir TNF-α reseptörü olup; TNF-α’ya bağlanarak nötralize eder. Bu ajan tamamen insancıllaştırılmış bir füzyon proteini olup; insan IgG1’nin Fc kısmı ile TNF-α reseptörü 2’nin ekstraselüler bağlayıcı kısmının genetik mühendisliği ile kaynaşlaştırılması ile elde edilmiştir. Etanercept cilt altına uygulanmakta ve enjeksiyon sahasından yavaşça emilmektedir. Biyoyararlınım oranının yaklaşık %60 olduğu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulaştığı; eliminasyon yarı-ömrünün 68 saat olduğu bildirilmiştir. İlaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atılmaktadır. (16)
Etanercept TNF-α aktivitesini; bu proinflamatuar sitokine bağlayarak engellemektedir. İlaç gen mühendisliği ile elde edilen bir füzyon proteini olduğu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. İlaç 25 ve 50 mg’lık formulasyonlarda liyofilize toz hali; önceden hazırlanmış toz ve otoenjeksiyon gibi farklı uygulama seçenekleri hastalara sunulmuştur. (16)
İlaç 1998 yılında RA’te kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk TNF blokorü ajandır. İlaç ayrıca JIA; psoriasis; psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için FDA tarafından endikasyon almıştır. İlacın bu endikasyonlarda kullanımında başarılı sonuçlar alınmakla birlikte literatürdeki genel kanı ilacın üveiti indüklediği yönündedir. (17-19) Bu konuda yapılan çalışmalarda üveit harici çeşitli endikasyonlar ile etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığı artarken; infliximab veya adalimumab kullanılan gözlerde üveit sıklığının azaldığı bildirilmiştir. (20-21)
RA; psoriasis gibi pek çok hastalıkta etanercept ve infiliximab benzer etkileri gösterse de üveitte ve Crohn hastalığında etanerceptin şu an için tercih olarak görünmemektedir. Genel kanı etanerceptinin Crohn hastalığı; Wegener granulomatozisi ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastalıklarda başarısız olduğu şeklindedir.(13)
Gerek etanercept gerekse de infliximab ve adalimumab TNF-α inhibitörleri olarak bilinseler de; üveitteki çarpıcı etki farkını Lim ve ark. etanerceptin TNF-β üzerindeki potansiyel etkisinden kaynaklandığını ancak diğer adı geçen ajanların bu sitokin üzerine bir etkisi olmadığı bilinmektedir. (20) Bu konudaki diğer bir teoride çözünebilir bir reseptör olan etanerceptin; göz içinde bağlandığı TNF-α’nın yarı ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttırmış olabileceğidir. (20)Bu etkinlik farklılığı ile ilgili ileri sürülen bir diğer teoride etanerceptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanıtını arttırırken; infliximabın azalttığı şeklindedir. (22)
Bu ilacın şu an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte bu ilacın mutlak kontraendikasyonları; hamilelik ve emzirme; aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil); konjestif kalp yetmezliği (Grade III; IV) iken; relatif kontraendikasyonları; HIV veya AIDS varlığı; Hepatit C; konjestif kalp yetmezliği (Grade I veya II); demyelinizan hastalıklar; maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar ve canlı aşılar olduğu bildirilmiştir.(16)
İnfliximab
İnfliximab (Remicade®); monoklonal antibody yapısında bir TNF antagonisti olup; TNF-α’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile bağlanmaktadır. İnfliximab şimerik yapıda bir antibody olup; Fc bölgesi insancıllaştırılmış protein yapısında iken; Fab bölgesi murine kökenlidir.(16)
İnfliximab (ve adalimumab) TNF-α’nın biyolojik fonksiyonlarını; sTNF-α ve tmTNF-α (T hücreleri ve diğer immün kökenli hücrelerin dış membranlarında bulunan) bağlanarak veya TNF-α’nın reseptörlerine bağlanmasına engel olarak engellerler. Ayrıca infliximab ve adalimumab’ın inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizise yol açarken; etanerceptin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.
İnfliximab; FDA tarafından ankilozan spondilit; Crohn Hastalığı; pediatrik çağı Crohn hastalığı; psoriasis; psoriatik artrit; RA ve ulseratif kolit için endikasyon almış bulunmaktadır. Ancak ajanın Behçet hastalığı gibi farklı endikasyonlarda kullanımı ile başarılı sonuçlar aldığını belirten yayınlar mevcuttur. (23-26)
TNF antagonistleri genellikle konvansiyonel tedavilere dirençli olgularda kullanılmakla beraber Behçet hastalarında infliximab ile siklosporinin karşılaştırıldığı bir çalışmada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayılarının sırasıyla 3.1 ve 3.1 olduğu ancak 6 aylık tedavi süresinde bu sayıların gruplar için sırasıyla 0.4 ve 1.2 olacak şekilde azaldığı tespit edilmiştir. Yapılan istatistiksel analiz atak sayılarındaki etkinlik üzerindeki TNF antagonisti ile anlamlı şekilde kuvvetli olduğunu ancak görsel kazanım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı bildirilmiştir. (27) Ayrıca Behçet hastalarında ilaç dozu ile klinik baskı arasındaki ilişkinin kuvvetli şekilde bağlantılı olduğu gösterilmiştir. (28)
Behçet hastalığında ajanın intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yanında hastalığın nörolojik; eklem; barsak ve genital tutulum gibi farklı dokulardaki bulgularını kontrol etmede başarılı olduğu gösterilmiştir. (29-31)
Intraoküler enflamasyon tedavisinde bu ajan şu ana kadar Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastalığı; JIA; sklerit; ankilozan spondilit; psoriazis gibi çok farklı endikasyonlarda eşlik eden intraoküler inflamasyonları kontrol edebildikleri bildirilmiştir. (32-37) Ayrıca farklı endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacın intravitreal uygulandığında makula ödeminde ve görme keskinliği üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. (38)
İlacın genel uygulama dozu 5mg/kg olup; ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadır. İlaç diğer ajanlar farklı olarak damar yolundan uygulandığı için; genel uygulama ofis veya hastane koşullarında uygulanması şeklindedir. İnfliximab 0; 2; ve 6. haftalardaki yükleme dozlarından sonra 8 haftada bir idame tedavisi şeklinde uygulanmaktadır. Toz halindeki ajanın çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazırlanan ilacın 3 saat içerisinde uygulanması gereklidir. (16)
Tek doz infliximab enjeksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattığı ve ortalama yarılanma ömrünün 8.5-9 gün olduğu bildirilmiştir. Ajanın diğer immunsupresifler ile kombinasyonu fırsatçı enfeksiyonlar için riski arttırmaktadır. Ancak düşük-doz metotreksat (7.5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu sıklıkla kullanılmaktadır. (16) Bu kombinasyonun ajana karşı gelişebilecek immun rekasiyonu azalltığı düşünülmektedir. (16; 39)
İnfliximaba yanıtsız hastalarda yapılan çalışmalar; bu hastalarda infliximaba yönelik antibody’ler gelişebileceğini ve olumlu yanıt veren hastalara göre bu hastalarda ajanın karaciğer ve dalak da daha fazla tutulduğunu ortaya koymuştur.(40) RA sebebiyle infliximab ve etanercept kullanımın akut ön üveit atakları üzerine etkisinin plasebo ile karşılaştırılarak incelendiği bir meta-analiz çalışmasında her iki ajanında üveit sıklığını anlamlı şekilde azalttığını ancak farkın infliximab grubunda daha belirgin olduğunu göstermiştir. (41) Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandıkları 266 hastanın retrospektif analizinde etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığında herhangi bir azalma olmazken; infliximab ve adalimumab kullanılan hastalarda üveit sıklığının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını göstermişlerdir. Ancak bu yayında infliximab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 47.4 iken tedavi sonrası 9.0’a azalma gösterirken; adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 60.5’ten 0’a inmiş olup; adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atağı izlenmediği bildirilmiştir.(42) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir.
Adalimumab
Adalimumab (Humira ®) yalnız insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antibody’sidir. Ajan TNF-α ile özgün şekilde bağlanarak; TNF-α’nın hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile bağlanmasına engel olur. Ayrıca adalimumab; TNF tarafından uyarılmış olan biyolojik cevapları da baskılar. Adalimumab tedavisin sonrasında inflamasyonun akut faz reaktanları olan CRP; eritrosit sedimentasyon hızı ve kan sitokin düzeylerinin hızla düştüğü bildirilmiştir. Sağlık insanlarda 40 mg cilt-altı enjeksiyonundan 131 ±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulaştığı görülmüştür. Biyo-yararlılık oranı % 64’tür. Ortalama yarılanma ömrü 5mg/kg sonrasında 11.8 gün iken; 10mg/kg için 13.3 gün olduğu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altına enjeksiyon şeklindedir. (16)
Bu ajanın Behçet hastalığında intraoküler inflamasyonu kontrolünde çok başarılı olduğu bildirilmiştir. (43-45) Hatta Bawazeer ve Raffa 11 hastalarının 10’unda 4 haftalık bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontrol altına alınabildiğini bildirmişlerdir. (45) Ajanın intraoküler inflamasyon dışında nörolojik; barsak; eklem ve mukoza tutulumlarında da çok etkili olduğu bildirilmektedir.(44) Adalimumab ile Behçet hastalığı dışında psoriazis; JIA; ankilozan spondilit gibi farklı endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun başarı ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.(35;36;46;47)
Biester ve arkadaşları; 17’sinde JIA; birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altına alınma sıklığını % 88.8 (16/18) bildirmişlerdir. (48) Bu seride geriye kalan 2 hastanın birinde kısmi başarı sağlanırken; son hastada fayda izlenmemiştir. Fayda izlenmeyen hastadaki üveit tablosunun infliximab ile kontrol altına alınabildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada artrit tutulumunda başarı oranı (% 62.5) üveitteki başarı oranına göre düşük bulunmuştur. Ancak artrit yönünden klinik başarı ortalama 3 haftada elde edilirken; üveit yönünden klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada sağlanmaktadır.
İnfliximab’ın aksine adalimumab’ın intravitreal enjeksiyonunun retina kalınlığı veya görme keskinliği üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.(49) Çeşitli yayınlar da farklı etiyolojiler için biyolojik ajan kullanılırken diğer bir ajana geçişin gerek primer hastalığı gerekse eşlik eden üveitin tedavisinde etkili olduğunu ve bu konuda da piyasaya en son verilmiş bulunan adalimumab’ın daha etkili olabildiğini göstermektedir. (43;50) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir. (16)
Golimumab
TNF-α aktivitesini engelleyen diğer bir insansı anti-TNF-α-monoklonal antibody’side çözünmüş ve transmembran TNF-α’yı bağlayabilen Golimumab (Simponi ®) ’tır. Bu ajan; ABD ve Kanada’da romatoid artrit; psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için ruhsatlandırılmıştır. (16)
Preklinik çalışmalar insanda TNF-α aktivitesinin baskılanmasının infliximab’a göre golimumab ile çok daha düşük konsantrasyonlarda sağlanabildiğini ortaya koymuştur. Çift-kör; randomize yapılmış araştırmada; RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalnız metotreksata göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir. (51) Ayrıca metotreksata rağmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapılmış olan Faz II çalışması; ilk cilt-altı enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarının azaldığını ortaya koymuştur. (52)
Certolizumab Pegol
Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastalığı ve RA endikasyonlarında kullanılmak üzere TNF-α’ya karşı geliştirilmiş bir insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Ajanın yapında klasik olarak antibody yapısında bulunan Fab kısmı uzaklaştırılırken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmiştir. Bu ilavenin amacı Fc kısmı uzaklaştırılarak küçülen protein yapının azalmış yarı-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktır. İnsandaki yarı ömrü 13 gün olup; ayda bir cilt-altı enjeksiyon şeklinde uygulanabilmektedir. (53) Ajanın yapısında diğer ajanlarda olduğu gib Fc bölgesi olmadığı için; bu ajan in vitro kompleman aktivasyonu; antibody-bağımlı hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir. (53-55) Ajanın basitleştirilmiş yapısının bir diğer avantajıda üretimine E.Coli gibi bir bakteri kullanılarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir. (53) Literatürde bu ajanın en çok Crohn hastalığı ve RA üzerinde araştırılmıştır ve heriki tabloda da etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. (56-57)
3. DİĞER BİYOLOJİK AJANLAR
Daclizumab
Daclizumab (Zenapax®); başta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan; IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unit (CD25)’ine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antibody’dir. Daclizumab’ın öncelikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ve diğer kalp; pankreas; karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede başarılı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile ilişkili löseminin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.(58)
Yeh ve ark. VKH hastalığı; Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler imflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemediği 5 hastada daclizumab’ı 0. günde 8 mg/kg; 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarını intravenöz uyguladıktan sonra 4 haftada birlik idame dozlarını 2 mg/kg subkutan olarak uyguladıklarını bildirmişlerdir. Yazarlar 12 aylık takibi dolduran 4 hastalarında da inflamasyonun tamamen kontrol alınırken ilaca bağlı ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmişlerdir. (59) Ancak aynı grubun standart terapi alan Behçet hastalarında ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karşılaştırdıkları yayınlarında; daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonları kontrolünde plaseboya göre anlamlı bir fayda sağlamadığı kaydedilmiştir. (60) Nussenbalt ve ark. non-enfektif (İdiopatik; VKH; sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalık serilerinde ajanın başarı oranını %80 olarak bildirmişlerdir. Ayrıca yazarlar 1 yıllık süre içerisinde hiçbir hastada ajana karşı antibody gelişmediğini bildirmişlerdir.(61)
Ancak literatürde bu ajanı çocukluk çağı üveitlerinde sarkoidoz; keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarında (36; 62); erişkinlerde ise MS; sarkoidoz; idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarında (61;63) kullanan yayınlar mevcuttur. Bu ajan ile en sık bildirilen yan etkiler ise yorgunluk; baş ve karın ağrısı; bulantı; geçici lökopeni; karaciğer enzimlerinde yükselme; vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmiştir. (61-63)
Alefacept
Alefacept; T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış bir IgG1 antibody’sidir. Alefaceptin bağlanması effektör T hafıza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmakta. Ayrıca T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafıza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak; inflamatuar süreci değiştirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon şeklinde uygulanmaktır.(16) Bu ajan şu ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde kullanılmaktadır.(16; 64)
Efalizumab
Efalizumab; lökosit fonksiyon-ilişkili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçası olan CD11a’ya karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Efalizumab’ın CD11a’ya bağlanması; LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) bağlanmasına engel olmakta ve bu şekilde T hücrelerinin aktivasyonu; göçü gibi çeşitli inflamatuar olayların başlaması veya sürmesi süreci bozulmaktadır. CD11a; B lenfositleri; monosit; makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulunduğu için; ajan T hücreler dışında diğer hücrelerinde aktivasyon; migrasyon ve fonksiyonlarını bozmaktadır. İlaç liyofilize toz olarak hazırlanmış olsa da; hazırlandıktan sonra cilt-altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. (16) Literatürde bu ajan ile inflamasyon ve makula ödeminin başarı ile tedavi edildiği bildirilmektedir. (65)
Bunların dışında ustekinumab (Anti-IL-12 ve Anti-IL-23 antibody); abatacept (antijen- sunan-hücreler üzerindeki B7 proteini); anakinra (IL-1 reseptör antagonisti); rilonacept (IL-1 blokör); tocilizumab (anti-IL-6 reseptor antibody); rituximab (şimerik; Anti-CD20 antibody); ocrelizumab (insancıllaştırılmış; Anti-CD20 antibody); ofatumumab (tamamen insancıllaştırılmış; anti-CD20) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farklı endikasyonlarda başarılı sonuçlar göstermişlerdir. (16)
GÜVENİLİRLİK VE RİSK FAKTÖRLERİ
TNF-α blokörlerinin kullanımı ile ilgili hekimleri endişelendiren en önemli başlıklar gelişmesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardır. Bongartz ve ark. literatürde RA bulunan hastalarda infliximab ve adalimumab’ın plasebo ile karşılaştırıldığı yayınların sonuçlarını meta-analiz yöntemi kullanarak araştırmışlardır. (66)Yazarlar her iki ajanında ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttırdığını ancak malignite riskinin doz ile ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Ancak bu çalışmada yazarların çalışmanın zayıf yönü olarak belirttikleri gibi; hastaların tamamı bu iki ajanı kullanmadan önce veya kullanırken beraberlerinde metotreksat başta olmak üzere diğer immusupresif ajanları geçmişte kullanmış veya halen kullanmaktaydılar. Bu sebeple artan riskin yalnızca bu ajanlara bağlanması mümkün değildir.
2003 yılında FDA tarafından yayınlanan rapor lenfoma dışındaki solid tümör sıklığının bu ajanlar ile artmadığını bildirmişlerdir. (67) Hatta İsveç çalışma grubunun RA hastalarında TNF antagonistlerinin solid kanser gelişim üzerine etkilerini inceledikleri çalışmalarında genel olarak riskin artmadığını göstermiştir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarında meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamlı derecede azaldığını bildirmişlerdir. (68)
Bu sonuçlar başka bir çalışma grubunun yapmış olduğu çalışma ile de desteklenmiş ve lenfoma dışında malignite sıklığının bu ajanlar ile artmadığını ortaya koymuştur. Ancak; TNF antagonisti kullanılan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakası ile elde edilen standart sıklık oranı 11.5’e elde edilirken; diğer tedaviler ile 2 lenfoma vakasının 1.3 standart sıklık oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur. Yazarlar; bu sonuçları yorumlarken RA hastalarında biyolojik ajan kullanımının genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektiğini ve bu hastalarda artmış lenfoma riskinin gozden kaçırılmaması gerektiğini belirtmişlerdir. Ayrıca yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmış herpes enfeksiyonlar sebebiyle; bu hastalarda olası bir artmış EBV enfeksiyon riskinin araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir. (69) Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da EBV yükünün RA hastalarında arttığını gösteren çalışmalar olduğu gibi (70); kontrol grubuna göre değişmediğini gösteren yayınlarda mevcuttur (71). TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullanımının serumdaki EBV yüküne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde değişmediği gösterilmiştir.(71) Öte yandan bu ajanların kullanımı sırasında HZV enfeksiyon riskinin de arttığı gösterilmiştir. (72) Uveit literatüründe bu ajanların lenfoma riskinin artırıp arttırmadığı konusunda şu an için net anlaşılamamıştır; ancak diğer endikasyonlarda da bu riskinin arttığını belirten yayınlar olduğu gibi riskin artmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur. (73-75)
Farklı araştırmacılar RA hastalarında biyolojik ajanların kullanımından sonra görülen artmış lenfoma riskini hastalığın doğal seyri ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Non-enfektif intraoküler inflamasyonların kontrolünde biyolojik ajan kullanılan hasta sayısının azlığı ve genel olarak hasta yaşlarının RA hastalarına göre çok daha genç olması sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapılabilmesi için çok daha uzun süre takipli; geniş; homojen çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Biyolojik ajanlar sıklıkla daha önce kullanılan çeşitli immunmodulatuar ilaçlara yanıt alınamayan olgularda kullanılmakta; bu sebeple bu hastalarda ortaya çıkan malignitelerin RA gibi hastalığın süreci içerisindeki artmış sıklığa mı; veya kullanılmış olan immunmodulatuar ilaçların kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanılmaya başlanan TNF bloke edici ajanlara mı bağlı olduğu net ortaya konamamaktadır. Ancak bu konu ile ilgili yapılan bir çalışma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamış hastalarda etanercept kullanımı sonrasında ki mortalite sıklığı yaş grubu ile tamamen uyumlu olduğu bulunmuştur. (76) Bu durumda pek çok yayında bahsedilen artmış malignite riskinden geçmişten kullanılan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalışmada; Burmester ve arkadaşları adalimumab kullanılan 6 farklı hasta grubundan 19041 hastanın (RA; Psoriasis; Psoriatik Artrit; Ankilozan Spondilit; Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastalığı) bilgilerini sundukları yayınlarında; serilerinde ki gözlemledikleri artmış malignite riskinin; hastalığın doğal seyri içerisinde (kimi yayınlarda 70 kata kadar çıkmakta) değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Yazarlar hastaların mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel popülasyondan yüksek olmadığını vurgulamışlardır.(77)
Malignitelerde olduğu gibi RA hastalarında enfeksiyon riskinin de arttığı bilinmektedir.(78) RA hastalarında sıklıkla kullanılan hastalık-modifiye edici ajanlar; metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin araştırıldığı çalışmada; 10 mg’ın üzerindeki prednizolon; metotreksat ve TNF bloke edici ajanların riski arttırdığı tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda eşlik eden sigara içimi; kronik akciğer hastalığı; diabet ve yüksek hastalık skorlarının bu riski arttırdığı tespit edilmiştir. (78) Bu konuda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada TNF-α antagonistleri (2244 hasta etanercept; 2398 hasta infliximab ve 659 hasta adalimumab); klasik tedavide kullanılan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastaların hospitalizasyonu; intravenöz antibiyotik kullanımı ve ölüm gelişi kabul edildiğinde entanercept; infliximab ve adalimumab’ın klasik tedavilere göre riski arttırmadıkları bulunmuştur. (67) Benzer şekilde Burmester ve ark. prospektif 6610 RA hastada adalimumab’ın etkisini inceledikleri araştırmalarında ileri yaş; erkek cinsiyet; eşlik eden kardiak veya pulmoner hastalıklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur. (79) Yazarlar bu hasta grubunda yalnız 21 hastada aktif tuberkuloz geliştiğini ve bunların 11’nin ekstrapulmoner olduğunu bildirmişlerdir. İsveç artrit çalışma grubunda da; TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yıl için hafif artmış olduğunu ancak bu riskin 3. yıldan
Son yıllarda biyolojik ajanların üveit tedavisinde kullanımı ile ilgili çok sayıda yazının yayınlandığı izlenmektedir. Ancak diğer endikasyonlardaki; (özellikle romatoid artrit (RA); juvenil idiopatik artrit (JIA); ankilozan spondilit; psoriatik artrit); büyük; randomize; kontrollü yayınların aksine; literatürdeki oftalmolojik yayınlar genellikle vaka sunumu; küçük seri veya kontrolsüz çalışmalar şeklindedir. İnternette www.clinicaltrials.gov veri tabanında Kasım 2010 itibariyle üveit ile ilgili 160’dan fazla araştırmanın devam ettiği ve biyolojik ajan tedavilerinin de bu sayının önemli bir kısmından sorumlu olduğu izlenmektdir. Ancak aynı veri tabanında RA ile ilgili görülen çalışma sayısı üveit çalışmalarının yaklaşık altı kadardır ve bu çalışmaların da yine büyük bir kısmı biyolojik ajanlar ile ilgilidir.
Maalesef şu an için mevcut üveit literatüründe biyolojik ajanların konvansiyonel immünsupresan tedaviler veya kendi aralarında kıyaslandığı çalışmalar bulunmadığı için bu ajanların ne zaman kullanılmaya başlanması; hangi ajanın hangi dozda kullanılması ve tedavinin ne kadar devam edilmesi gerektiği gibi pek çok sorunun yanıtı net olarak verilememektedir. Bu belirsizlikler ve fiyat dezavantajları sebebiyle şu an için bu ajanlar çoğunlukla konvansiyonel tedavi alternatifleri ile yanıt alınamayan non-enfektif üveitler de tercih edilmektdir. Ancak bu ajanlar ile elde edilen olumlu sonuçlar; özellikle Behçet hastalığında; hekimleri bu ajanları daha erken dönemlerde kullanma konusunda cesaretlendirmektedir. (1)
1. INTERFERON-ALFA
Interferon-alfa (IFN-α) başlangıçta antiviral özellikleri sebebiyle üretilmiş bir sitokindir. İmmunmodulatuar özelliklerinden dolayı özellikle Behçet hastalığı ve multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılmaktadır. IFN-α lökositler tarafından üretilmekte ve antibody üretimini değiştirmenin yanında; lenfosit proliferasyonunu azaltmakta; T-hücre kökenli ve NK-hücreli sitotoksisiteyi arttırmaktadır.(2) IFN-α subkutan enjeksiyon olarak uygulanacak şekilde hastalara ulaştırılmaktadır. Bu ajanla özellikle; klasik tedavilere dirençli oküler inflamasyonlu Behçet hastalarında çok ümit verici sonuçlar elde edilmiştir. Bu konuda ülkemizden yayınlanan ilk seride olguların % 36.4’ünde tam remisyona ulaşılmıştır. Ajan ile tam veya kısmi remisyona % 91 hasta da ulaşılırken; yalnız % 9 hasta da yanıt alınamamıştır.(3) Bu konu ile yakın zamanda Sobacı ve ark. ülkemizden yayınladıkları yeni bir çalışmada IFN-α tedavisi ile ortalama atak sayısının yıllık 3.6’dan 0.56’a azaldığı bildirmişlerdir. Yazarlar bu tedavi ile %28 olguda tam remisyon sağladıklarını bildirmişlerdir.(4) Çeşitli yayınlarda tedaviye yanıt oranı %82-92 arasında bildirilmiştir.(3-6)
Öte yandan bu ajanı Behçet hastalığı dışında non-enfeksiyöz idiopatik üveit; birdshot koroidoretinopati gibi farklı endikasyonlarda da başarılı olduğunu bildiren yayınlarda mevcuttur. (7)
IFN- α kullanımına bağlı en sık görülen yan etkiler olarak nezle-benzeri kırgınlık hali; karaciger enzimlerinde yükselme; lökopeni; trombositopeni; depresyon; psoriasiste kötüleşme ve enjeksiyon sahası ülserleri görülebilirse de; genel olarak ilaç bıraktırmayı gerektirecek ciddiyette sorunlar olarak görülmemektedirler.
2. TNF Antagonistleri
Deneysel cerrahi modelleri ile yapılan çalışmalar; tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)’nın üveit gelişiminde kilit rol aldığını göstermektedir. Ratlarda yapılan endotoksin uyarılmış üveit modeli çalışmalarında TNF-α’nın aköz humor ve serum artışı olduğunu göstermiştir.(8) Intravitreal TNF-α enjeksiyonunun; fare ve sıçanlarda akut üveiti tetiklediği gösterilmişitir.(9;10) İnsanda yapılan çalışmalar serumda artan TNF-α düzeyinin tekrarlayan kronik atakları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.(11) Bu sebeple TNF-α düzeyini azaltacak veya fonksiyon görmesini engelleyecek ajanların kullanımı intraoküler inflamasyonların tedavisinde çok faydalı olabilirler.
Biyolojik anti-TNF ilaçlar ile 1990’lardan itibaren yapılan çalışmalar toplumun %2-3’nü etkileyen eklem; cilt; barsak ve gözü tutan non-enfeksiyöz inflamasyonlarda TNF-α’nın rolünü pekiştirmiştir. Nisan 2009’a kadar 2 milyondan fazla hastaya ilk piyasa verilmiş olan; çözünebilir TNF reseptörü etanercept ve monoklonal antibody’ler infliximab ve adalimumab tedavileri uygulanmıştır.(12)
Başlıca TNF anatgonistleri infliximab; etanercep; adalimumab; certolizumab ve golimumab’tır. Etanercept dışındaki ajanlar anti-TNF antibody’leri veya türevleridir. Doğal antibody’ler tek kökenden gelen B hücrelerince üretilirler ve bu hücreler özgün ağır ve hafif zincirlerin kovalent bağları ile birleşmesiyle oluşan özgün antibody molekülünü oluştururlar. Ancak genetik mühendisliği ile geliştirilmiş olan antibody’ler yapısal olarak doğal formlarına benzemekle beraber; gen bölünmeleri veya mutasyonları uyarılarak oluşturulurlar. Infliximab; adalimumab ve golimumab tam-uzunlukta bivalent IgG Ab’leri iken; certolizumab monovalent bir Fab1 antibody parçasının; kovalent olarak polietline glikol ile bağlanmasıyla oluşmuştur. Certolizumab’ın yapısındaki bu değişiklikler molekülün kompleman bağlama gibi etkilerini ortadan kaldırırken; çözünürlük ve yarı-ömür artışı avantajları olarak izlenmektedir. Etanercept ise genetik mühendisliğinin ürünü olan bir füzyon proteinidir ve insan TNF reseptörü 2 (TNFR2)’nin hücre zarı dışındaki yapısının insan IgG1 proteinin Fc kısmı ile kaynaşmasından elde edilmiştir. Etanercept diğer TNF antagonistlerinden farklı olarak TNF yanında LTα3’üde bağlamaktadır. Ancak bu bağlanmanın in vivo sonuçları ve fonksiyonel etkileri şu an için net olarak bilinmemektedir. (13)
Infliximab intravenöz uygulanmasından olayı; elde edilen peak serum konsantrasyonu; adalimumab ve etanercepte göre 13-40 kat daha yüksektir. Infliximab’ın 3mg/kg dozunda 8 haftada bir uygulanmasından sonra peak ilaç konsantrasyonu en düşük ilaç konsantrasyonunun 50 katıdır ancak tedavinin 8 haftasında hastaların %20-30’unda ilaç serumda tespit edilemeyecek düzeylere inmektedir. En düşük ilaç konsantrasyon değerlerinin ilacın klinik ve farmakodinamik (CRP seviyesi) cevapları ile ilişkili ve paralel seyrettiği; düşük infiliximab konsantrasyonlarında etkinliğinin azaldığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept; infliximab ve adalimumab’a göre daha düşük yarılanma ömrüne sahiptir. İlaç subkutan olarak haftada iki defa 25 mg veya haftada bir 50 mg olarak uygulanmaktadır. Peak plazma konsantrasyonuna 48-60 saatte ulaşılmaktadır. Ajanın sürekli ve istikrarlı bir plazma konsantrasyonuna ulaşması için 2-4 doz ilaç uygulamasına ihtiyaç vardır. RA hastalarında 5 haftalık etanercept tedavisinden sonra ajanın sinovial sıvıdaki konsantrasyonunun serum seviyesine ulaştığı gösterilmiştir. Ajanın barsak mukozası ve ciltte de yüksek konsantrasyonları ulaşabilmesi; ilacın Crohn hastalığı; psoriasis veya üveit tedavilerindeki başarısızlığında düşük doku penetrasyonun geçerli bir mazaret olamayacağını ortaya koymaktadır. (13)
Adalimumab; 40 mg subkutan olarak 2 haftadır bir uygulanarak; sürekli ve istikrarlı 4-8 µg/mL serum konsantrasyonu sağlanırki; bu konsantrasyon etkili serum konsantrasyonunun 3-7 katından daha yüksektir. Bu bilgiler tedaviler aralarındaki konsantrasyonun terapötik etkinliğini koruduğunu göstermektedir. (13) RA hastalarında yapılan doku penetrasyonu çalışmaları yeterli ilaç konsantrasyonunun sağlandığı; sinovialdaki ilaç konsantrasyonun serumun % 31-96’sına ulaştığını ve radyosintigrafi çalışmaları adalimumab’ın eklem dokularına kısa sürede yerleştiğini göstermiştir. (14; 15)
TNF- α blokörlerinin etki mekanizmaları
Inflamasyon ve hastalık patogenezlerinde hem çözünebilir (soluable-sTNF) hemde hücre zarı duvarındaki (transmembran-tmTNF) TNF dahil olduğu için; ideal bir TNF antagonistinin her ikisini de bloke etmesi gerekir. Son çalışmalar TNF antagonistlerinin sTNF’i nötralize etme potansiyellerinin farklı olabileceğini ortaya koymuştur. Yapılan çalışmalar etanercept ve certolizumab’ın benzer potansiyelleri olduğunu ve bu potansiyelin infliximab ve adalimumab’a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir. İlaçlar yüksek konsantrasyon düzeylerinde iken; nötralizasyon potansiyelleri benzer iken; düşük konsantrasyonlarda etanercept’in potansiyeli çok daha yüksektir.
Yapılan çeşitli çalışmalar TNF antagonistlerinin tmTNF’e bağlanarak sitokin üretimini azaltığını ortaya koymuştur. Farklı çalışmalar infliximab ve adalimumab’ın çeşitli IL üretimlerini azalttığını ancak bu etkinin etanercept için sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Sitokinler üzerindeki bu etki farklılığı da ilaç etkileşimlerinin farklı bir sebebi olabilir.
Crohn hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar infliximab tedavisi sonrasında apoptotik T hücre ve monosit sayılarının tedaviden sonra 2 saat içerisinde arttığını ve bu etkinin 4 haftaya kadar sürdüğünü göstermiştir. Benzer şekilde RA ve psoriazis hastalarında da TNF antagonistlerinin cilt ve sinovial yapılarda apoptotoik hücre sayılarının arttırdığı gösterilmiştir. (13)
Etanercept
Etanercept (Enbrel ®) bir çözünebilir TNF-α reseptörü olup; TNF-α’ya bağlanarak nötralize eder. Bu ajan tamamen insancıllaştırılmış bir füzyon proteini olup; insan IgG1’nin Fc kısmı ile TNF-α reseptörü 2’nin ekstraselüler bağlayıcı kısmının genetik mühendisliği ile kaynaşlaştırılması ile elde edilmiştir. Etanercept cilt altına uygulanmakta ve enjeksiyon sahasından yavaşça emilmektedir. Biyoyararlınım oranının yaklaşık %60 olduğu ve tepe konsantrasyon düzeyine 51 saatte ulaştığı; eliminasyon yarı-ömrünün 68 saat olduğu bildirilmiştir. İlaç proteolitik döngü içerisinde metabolize edilerek idrar ve safra ile atılmaktadır. (16)
Etanercept TNF-α aktivitesini; bu proinflamatuar sitokine bağlayarak engellemektedir. İlaç gen mühendisliği ile elde edilen bir füzyon proteini olduğu için etki süresi kanda normalde bulunan bloke edici reseptörlere göre çok daha uzundur. İlaç 25 ve 50 mg’lık formulasyonlarda liyofilize toz hali; önceden hazırlanmış toz ve otoenjeksiyon gibi farklı uygulama seçenekleri hastalara sunulmuştur. (16)
İlaç 1998 yılında RA’te kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanan ilk TNF blokorü ajandır. İlaç ayrıca JIA; psoriasis; psoariatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için FDA tarafından endikasyon almıştır. İlacın bu endikasyonlarda kullanımında başarılı sonuçlar alınmakla birlikte literatürdeki genel kanı ilacın üveiti indüklediği yönündedir. (17-19) Bu konuda yapılan çalışmalarda üveit harici çeşitli endikasyonlar ile etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığı artarken; infliximab veya adalimumab kullanılan gözlerde üveit sıklığının azaldığı bildirilmiştir. (20-21)
RA; psoriasis gibi pek çok hastalıkta etanercept ve infiliximab benzer etkileri gösterse de üveitte ve Crohn hastalığında etanerceptin şu an için tercih olarak görünmemektedir. Genel kanı etanerceptinin Crohn hastalığı; Wegener granulomatozisi ve sarkoidoz gibi granulamatöz hastalıklarda başarısız olduğu şeklindedir.(13)
Gerek etanercept gerekse de infliximab ve adalimumab TNF-α inhibitörleri olarak bilinseler de; üveitteki çarpıcı etki farkını Lim ve ark. etanerceptin TNF-β üzerindeki potansiyel etkisinden kaynaklandığını ancak diğer adı geçen ajanların bu sitokin üzerine bir etkisi olmadığı bilinmektedir. (20) Bu konudaki diğer bir teoride çözünebilir bir reseptör olan etanerceptin; göz içinde bağlandığı TNF-α’nın yarı ömrünü uzatarak üveit potansiyelini arttırmış olabileceğidir. (20)Bu etkinlik farklılığı ile ilgili ileri sürülen bir diğer teoride etanerceptin T-hücrelerinin sitokinlere olan yanıtını arttırırken; infliximabın azalttığı şeklindedir. (22)
Bu ilacın şu an için üveit tedavisinde yeri olmamakla birlikte bu ilacın mutlak kontraendikasyonları; hamilelik ve emzirme; aktif enfeksiyon (tuberküloz ve kronik aktif hepatit B dahil); konjestif kalp yetmezliği (Grade III; IV) iken; relatif kontraendikasyonları; HIV veya AIDS varlığı; Hepatit C; konjestif kalp yetmezliği (Grade I veya II); demyelinizan hastalıklar; maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar ve canlı aşılar olduğu bildirilmiştir.(16)
İnfliximab
İnfliximab (Remicade®); monoklonal antibody yapısında bir TNF antagonisti olup; TNF-α’ya yüksek bir affinite ve özgünlük ile bağlanmaktadır. İnfliximab şimerik yapıda bir antibody olup; Fc bölgesi insancıllaştırılmış protein yapısında iken; Fab bölgesi murine kökenlidir.(16)
İnfliximab (ve adalimumab) TNF-α’nın biyolojik fonksiyonlarını; sTNF-α ve tmTNF-α (T hücreleri ve diğer immün kökenli hücrelerin dış membranlarında bulunan) bağlanarak veya TNF-α’nın reseptörlerine bağlanmasına engel olarak engellerler. Ayrıca infliximab ve adalimumab’ın inflamatuar süreçlerde yer alan hücrelerin lizise yol açarken; etanerceptin böyle bir etkisi bulunmamaktadır.
İnfliximab; FDA tarafından ankilozan spondilit; Crohn Hastalığı; pediatrik çağı Crohn hastalığı; psoriasis; psoriatik artrit; RA ve ulseratif kolit için endikasyon almış bulunmaktadır. Ancak ajanın Behçet hastalığı gibi farklı endikasyonlarda kullanımı ile başarılı sonuçlar aldığını belirten yayınlar mevcuttur. (23-26)
TNF antagonistleri genellikle konvansiyonel tedavilere dirençli olgularda kullanılmakla beraber Behçet hastalarında infliximab ile siklosporinin karşılaştırıldığı bir çalışmada tedavi öncesi ortalama üveit atak sayılarının sırasıyla 3.1 ve 3.1 olduğu ancak 6 aylık tedavi süresinde bu sayıların gruplar için sırasıyla 0.4 ve 1.2 olacak şekilde azaldığı tespit edilmiştir. Yapılan istatistiksel analiz atak sayılarındaki etkinlik üzerindeki TNF antagonisti ile anlamlı şekilde kuvvetli olduğunu ancak görsel kazanım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık olmadığı bildirilmiştir. (27) Ayrıca Behçet hastalarında ilaç dozu ile klinik baskı arasındaki ilişkinin kuvvetli şekilde bağlantılı olduğu gösterilmiştir. (28)
Behçet hastalığında ajanın intraoküler inflamasyonu kontrol etmesi yanında hastalığın nörolojik; eklem; barsak ve genital tutulum gibi farklı dokulardaki bulgularını kontrol etmede başarılı olduğu gösterilmiştir. (29-31)
Intraoküler enflamasyon tedavisinde bu ajan şu ana kadar Vogt-Kayanagi-Harada (VGH) hastalığı; JIA; sklerit; ankilozan spondilit; psoriazis gibi çok farklı endikasyonlarda eşlik eden intraoküler inflamasyonları kontrol edebildikleri bildirilmiştir. (32-37) Ayrıca farklı endikasyonlarla non-enfektif intraoküler inflamasyonu bulunan olgularda ilacın intravitreal uygulandığında makula ödeminde ve görme keskinliği üzerine anlamlı olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir. (38)
İlacın genel uygulama dozu 5mg/kg olup; ilaç piyasada 100 mg liyofilize toz halinde bulunmaktadır. İlaç diğer ajanlar farklı olarak damar yolundan uygulandığı için; genel uygulama ofis veya hastane koşullarında uygulanması şeklindedir. İnfliximab 0; 2; ve 6. haftalardaki yükleme dozlarından sonra 8 haftada bir idame tedavisi şeklinde uygulanmaktadır. Toz halindeki ajanın çözüldükten sonra 250 ml’lik serum fizyolojik içerisinde tatbiki önerilmektedir. Hazırlanan ilacın 3 saat içerisinde uygulanması gereklidir. (16)
Tek doz infliximab enjeksiyonunun 118 µg/ml’lik serum konsantrasyon düzeyi yarattığı ve ortalama yarılanma ömrünün 8.5-9 gün olduğu bildirilmiştir. Ajanın diğer immunsupresifler ile kombinasyonu fırsatçı enfeksiyonlar için riski arttırmaktadır. Ancak düşük-doz metotreksat (7.5-10 mg/hafta) ile kombinasyonu sıklıkla kullanılmaktadır. (16) Bu kombinasyonun ajana karşı gelişebilecek immun rekasiyonu azalltığı düşünülmektedir. (16; 39)
İnfliximaba yanıtsız hastalarda yapılan çalışmalar; bu hastalarda infliximaba yönelik antibody’ler gelişebileceğini ve olumlu yanıt veren hastalara göre bu hastalarda ajanın karaciğer ve dalak da daha fazla tutulduğunu ortaya koymuştur.(40) RA sebebiyle infliximab ve etanercept kullanımın akut ön üveit atakları üzerine etkisinin plasebo ile karşılaştırılarak incelendiği bir meta-analiz çalışmasında her iki ajanında üveit sıklığını anlamlı şekilde azalttığını ancak farkın infliximab grubunda daha belirgin olduğunu göstermiştir. (41) Öte yandan Guignard ve ark. spondiloartropatiler sebebiyle TNF antagonisti kullandıkları 266 hastanın retrospektif analizinde etanercept kullanılan hastalarda üveit sıklığında herhangi bir azalma olmazken; infliximab ve adalimumab kullanılan hastalarda üveit sıklığının istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığını göstermişlerdir. Ancak bu yayında infliximab tedavisi alan hastalarda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 47.4 iken tedavi sonrası 9.0’a azalma gösterirken; adalimumab grubunda tedavi öncesi üveit atağı/100 hasta-yılı sıklığı 60.5’ten 0’a inmiş olup; adalimumab tedavisi uygulanan hiçbir gözde üveit atağı izlenmediği bildirilmiştir.(42) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir.
Adalimumab
Adalimumab (Humira ®) yalnız insan peptidlerini içeren rekombinant bir insan monoklonal Ig G1 antibody’sidir. Ajan TNF-α ile özgün şekilde bağlanarak; TNF-α’nın hücre yüzeyi reseptörleri p55 ve p75 ile bağlanmasına engel olur. Ayrıca adalimumab; TNF tarafından uyarılmış olan biyolojik cevapları da baskılar. Adalimumab tedavisin sonrasında inflamasyonun akut faz reaktanları olan CRP; eritrosit sedimentasyon hızı ve kan sitokin düzeylerinin hızla düştüğü bildirilmiştir. Sağlık insanlarda 40 mg cilt-altı enjeksiyonundan 131 ±56 saat sonra maksimum serum konsantrasyonuna ulaştığı görülmüştür. Biyo-yararlılık oranı % 64’tür. Ortalama yarılanma ömrü 5mg/kg sonrasında 11.8 gün iken; 10mg/kg için 13.3 gün olduğu için genel uygulama 1-2 hafta da cilt altına enjeksiyon şeklindedir. (16)
Bu ajanın Behçet hastalığında intraoküler inflamasyonu kontrolünde çok başarılı olduğu bildirilmiştir. (43-45) Hatta Bawazeer ve Raffa 11 hastalarının 10’unda 4 haftalık bir tedavi süresince intraoküler inflamasyonun tamamen kontrol altına alınabildiğini bildirmişlerdir. (45) Ajanın intraoküler inflamasyon dışında nörolojik; barsak; eklem ve mukoza tutulumlarında da çok etkili olduğu bildirilmektedir.(44) Adalimumab ile Behçet hastalığı dışında psoriazis; JIA; ankilozan spondilit gibi farklı endikasyonlarda intraoküler inflamasyonun başarı ile kontrol edilebildiği bildirilmiştir.(35;36;46;47)
Biester ve arkadaşları; 17’sinde JIA; birinde ise idiopatik üveit bulunan 18 olguluk serilerinde adalimumab ile üveitin tamamen kontrol altına alınma sıklığını % 88.8 (16/18) bildirmişlerdir. (48) Bu seride geriye kalan 2 hastanın birinde kısmi başarı sağlanırken; son hastada fayda izlenmemiştir. Fayda izlenmeyen hastadaki üveit tablosunun infliximab ile kontrol altına alınabildiği bildirilmiştir. Aynı çalışmada artrit tutulumunda başarı oranı (% 62.5) üveitteki başarı oranına göre düşük bulunmuştur. Ancak artrit yönünden klinik başarı ortalama 3 haftada elde edilirken; üveit yönünden klinik tablonun düzelmesi ortalama 6 haftada sağlanmaktadır.
İnfliximab’ın aksine adalimumab’ın intravitreal enjeksiyonunun retina kalınlığı veya görme keskinliği üzerine olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.(49) Çeşitli yayınlar da farklı etiyolojiler için biyolojik ajan kullanılırken diğer bir ajana geçişin gerek primer hastalığı gerekse eşlik eden üveitin tedavisinde etkili olduğunu ve bu konuda da piyasaya en son verilmiş bulunan adalimumab’ın daha etkili olabildiğini göstermektedir. (43;50) İlacın mutlak ve relatif kontraendikasyoları etanercept için verilenler ile benzerdir. (16)
Golimumab
TNF-α aktivitesini engelleyen diğer bir insansı anti-TNF-α-monoklonal antibody’side çözünmüş ve transmembran TNF-α’yı bağlayabilen Golimumab (Simponi ®) ’tır. Bu ajan; ABD ve Kanada’da romatoid artrit; psoriatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonları için ruhsatlandırılmıştır. (16)
Preklinik çalışmalar insanda TNF-α aktivitesinin baskılanmasının infliximab’a göre golimumab ile çok daha düşük konsantrasyonlarda sağlanabildiğini ortaya koymuştur. Çift-kör; randomize yapılmış araştırmada; RA’i kontrol etmede metotreksat ile golimumab kombinasyonun yalnız metotreksata göre çok daha etkin olduğu gösterilmiştir. (51) Ayrıca metotreksata rağmen RA aktivasyonu kontrol edilemeyen hastalarda yapılmış olan Faz II çalışması; ilk cilt-altı enjeksiyonundan 2 hafta sonra RA’in bulgu ve semptomlarının azaldığını ortaya koymuştur. (52)
Certolizumab Pegol
Certolizumab (Cimzia®) özellikle Crohn hastalığı ve RA endikasyonlarında kullanılmak üzere TNF-α’ya karşı geliştirilmiş bir insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Ajanın yapında klasik olarak antibody yapısında bulunan Fab kısmı uzaklaştırılırken geride kalan Fc bölgesine polietilen glikol ilave edilmiştir. Bu ilavenin amacı Fc kısmı uzaklaştırılarak küçülen protein yapının azalmış yarı-ömrünü uzatmak ve immunojenitesini azaltmaktır. İnsandaki yarı ömrü 13 gün olup; ayda bir cilt-altı enjeksiyon şeklinde uygulanabilmektedir. (53) Ajanın yapısında diğer ajanlarda olduğu gib Fc bölgesi olmadığı için; bu ajan in vitro kompleman aktivasyonu; antibody-bağımlı hücresel sitotoksisite veya apoptosis indüklememektedir. (53-55) Ajanın basitleştirilmiş yapısının bir diğer avantajıda üretimine E.Coli gibi bir bakteri kullanılarak çok daha ucuza mal edilebilmesidir. (53) Literatürde bu ajanın en çok Crohn hastalığı ve RA üzerinde araştırılmıştır ve heriki tabloda da etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. (56-57)
3. DİĞER BİYOLOJİK AJANLAR
Daclizumab
Daclizumab (Zenapax®); başta aktif T hücreleri olmak üzere immün sistemdeki hücreler üzerinde bulunan; IL-2 reseptörü üzerinde bulunan alfa alt-unit (CD25)’ine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antibody’dir. Daclizumab’ın öncelikle böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ve diğer kalp; pankreas; karaciger gibi solid organ nakillerinde akut rejeksiyonu önlemede başarılı olduğu bildirilmiştir. Ayrıca human T-cell virus-1 (HTLV-1) ile ilişkili löseminin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.(58)
Yeh ve ark. VKH hastalığı; Birdshot koroidoretinopati ve idiopatik non-enfektif intraoküler imflamasyon sebebiyle inflamasyonun kontrol edilemediği 5 hastada daclizumab’ı 0. günde 8 mg/kg; 14. günde 4 mg/kg yükleme dozlarını intravenöz uyguladıktan sonra 4 haftada birlik idame dozlarını 2 mg/kg subkutan olarak uyguladıklarını bildirmişlerdir. Yazarlar 12 aylık takibi dolduran 4 hastalarında da inflamasyonun tamamen kontrol alınırken ilaca bağlı ciddi bir yan etki görmediklerini bildirmişlerdir. (59) Ancak aynı grubun standart terapi alan Behçet hastalarında ilave daclizumab tedavisini plasebo ile karşılaştırdıkları yayınlarında; daclizumab ilavesinin intraoküler inflamasyonları kontrolünde plaseboya göre anlamlı bir fayda sağlamadığı kaydedilmiştir. (60) Nussenbalt ve ark. non-enfektif (İdiopatik; VKH; sarkoidoz) intraoküler inflamasyonu olan 10 hastalık serilerinde ajanın başarı oranını %80 olarak bildirmişlerdir. Ayrıca yazarlar 1 yıllık süre içerisinde hiçbir hastada ajana karşı antibody gelişmediğini bildirmişlerdir.(61)
Ancak literatürde bu ajanı çocukluk çağı üveitlerinde sarkoidoz; keratoüveit veya idiopatik üveit ve JIA endikasyonlarında (36; 62); erişkinlerde ise MS; sarkoidoz; idiopatik üveit ve VKH endikasyonlarında (61;63) kullanan yayınlar mevcuttur. Bu ajan ile en sık bildirilen yan etkiler ise yorgunluk; baş ve karın ağrısı; bulantı; geçici lökopeni; karaciğer enzimlerinde yükselme; vücutta ekzamatöz döküntü ve HZV aktivasyonu olarak bildirilmiştir. (61-63)
Alefacept
Alefacept; T hücreleri üzerindeki CD2 reseptörüne karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış bir IgG1 antibody’sidir. Alefaceptin bağlanması effektör T hafıza hücrelerinin aktivasyonuna engel olmakta. Ayrıca T hücrelerinde apoptosizi uyararak effektör T hafıza hücrelerinde selektif bir azalmaya sebep olarak; inflamatuar süreci değiştirmektedir. Alefacept 12 hafta süresince haftada bir 15 mg kas içine enjeksiyon şeklinde uygulanmaktır.(16) Bu ajan şu ana kadar temel olarak Psoriazis tedavisinde kullanılmaktadır.(16; 64)
Efalizumab
Efalizumab; lökosit fonksiyon-ilişkili antijen-1 (LFA-1)’in alt-parçası olan CD11a’ya karşın geliştirilmiş insancıllaştırılmış monoklonal antibody’dir. Efalizumab’ın CD11a’ya bağlanması; LFA-1’in intercellular adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) bağlanmasına engel olmakta ve bu şekilde T hücrelerinin aktivasyonu; göçü gibi çeşitli inflamatuar olayların başlaması veya sürmesi süreci bozulmaktadır. CD11a; B lenfositleri; monosit; makrofaj gibi hücrelerin yüzeyinde bulunduğu için; ajan T hücreler dışında diğer hücrelerinde aktivasyon; migrasyon ve fonksiyonlarını bozmaktadır. İlaç liyofilize toz olarak hazırlanmış olsa da; hazırlandıktan sonra cilt-altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. (16) Literatürde bu ajan ile inflamasyon ve makula ödeminin başarı ile tedavi edildiği bildirilmektedir. (65)
Bunların dışında ustekinumab (Anti-IL-12 ve Anti-IL-23 antibody); abatacept (antijen- sunan-hücreler üzerindeki B7 proteini); anakinra (IL-1 reseptör antagonisti); rilonacept (IL-1 blokör); tocilizumab (anti-IL-6 reseptor antibody); rituximab (şimerik; Anti-CD20 antibody); ocrelizumab (insancıllaştırılmış; Anti-CD20 antibody); ofatumumab (tamamen insancıllaştırılmış; anti-CD20) TNF blokörlerine cevap vermeyen hastalarda farklı endikasyonlarda başarılı sonuçlar göstermişlerdir. (16)
GÜVENİLİRLİK VE RİSK FAKTÖRLERİ
TNF-α blokörlerinin kullanımı ile ilgili hekimleri endişelendiren en önemli başlıklar gelişmesi muhtemel maligniteler ve ciddi enfeksiyonlardır. Bongartz ve ark. literatürde RA bulunan hastalarda infliximab ve adalimumab’ın plasebo ile karşılaştırıldığı yayınların sonuçlarını meta-analiz yöntemi kullanarak araştırmışlardır. (66)Yazarlar her iki ajanında ciddi enfeksiyon ve malignite riskini arttırdığını ancak malignite riskinin doz ile ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır. Ancak bu çalışmada yazarların çalışmanın zayıf yönü olarak belirttikleri gibi; hastaların tamamı bu iki ajanı kullanmadan önce veya kullanırken beraberlerinde metotreksat başta olmak üzere diğer immusupresif ajanları geçmişte kullanmış veya halen kullanmaktaydılar. Bu sebeple artan riskin yalnızca bu ajanlara bağlanması mümkün değildir.
2003 yılında FDA tarafından yayınlanan rapor lenfoma dışındaki solid tümör sıklığının bu ajanlar ile artmadığını bildirmişlerdir. (67) Hatta İsveç çalışma grubunun RA hastalarında TNF antagonistlerinin solid kanser gelişim üzerine etkilerini inceledikleri çalışmalarında genel olarak riskin artmadığını göstermiştir. Hatta yazarlar bu serideki bayan hastalarında meme kanseri riskinin bu tedavi ile anlamlı derecede azaldığını bildirmişlerdir. (68)
Bu sonuçlar başka bir çalışma grubunun yapmış olduğu çalışma ile de desteklenmiş ve lenfoma dışında malignite sıklığının bu ajanlar ile artmadığını ortaya koymuştur. Ancak; TNF antagonisti kullanılan hasta grubunda ki 5 lenfoma vakası ile elde edilen standart sıklık oranı 11.5’e elde edilirken; diğer tedaviler ile 2 lenfoma vakasının 1.3 standart sıklık oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur. Yazarlar; bu sonuçları yorumlarken RA hastalarında biyolojik ajan kullanımının genellikle klasik tedavilere dirençli olgularda gerektiğini ve bu hastalarda artmış lenfoma riskinin gozden kaçırılmaması gerektiğini belirtmişlerdir. Ayrıca yazarlar bir gözlem olarak belirttikleri artmış herpes enfeksiyonlar sebebiyle; bu hastalarda olası bir artmış EBV enfeksiyon riskinin araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir. (69) Ancak bu konuda yapılan çalışmalar da EBV yükünün RA hastalarında arttığını gösteren çalışmalar olduğu gibi (70); kontrol grubuna göre değişmediğini gösteren yayınlarda mevcuttur (71). TNF-alfa blokörlerinin ve metotreksat kullanımının serumdaki EBV yüküne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada her iki tedavi ile de serum virüs yükünün 12 hafta içinde değişmediği gösterilmiştir.(71) Öte yandan bu ajanların kullanımı sırasında HZV enfeksiyon riskinin de arttığı gösterilmiştir. (72) Uveit literatüründe bu ajanların lenfoma riskinin artırıp arttırmadığı konusunda şu an için net anlaşılamamıştır; ancak diğer endikasyonlarda da bu riskinin arttığını belirten yayınlar olduğu gibi riskin artmadığını bildiren yayınlar da mevcuttur. (73-75)
Farklı araştırmacılar RA hastalarında biyolojik ajanların kullanımından sonra görülen artmış lenfoma riskini hastalığın doğal seyri ile ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Non-enfektif intraoküler inflamasyonların kontrolünde biyolojik ajan kullanılan hasta sayısının azlığı ve genel olarak hasta yaşlarının RA hastalarına göre çok daha genç olması sebebiyle bizim hasta grubumuzda bu konuda bir yorum yapılabilmesi için çok daha uzun süre takipli; geniş; homojen çalışma gruplarına ihtiyaç vardır.
Biyolojik ajanlar sıklıkla daha önce kullanılan çeşitli immunmodulatuar ilaçlara yanıt alınamayan olgularda kullanılmakta; bu sebeple bu hastalarda ortaya çıkan malignitelerin RA gibi hastalığın süreci içerisindeki artmış sıklığa mı; veya kullanılmış olan immunmodulatuar ilaçların kümülatif etkisi mi ya da yeni kullanılmaya başlanan TNF bloke edici ajanlara mı bağlı olduğu net ortaya konamamaktadır. Ancak bu konu ile ilgili yapılan bir çalışma da daha önce hiçbir immunmodulatuar ilaç kullanmamış hastalarda etanercept kullanımı sonrasında ki mortalite sıklığı yaş grubu ile tamamen uyumlu olduğu bulunmuştur. (76) Bu durumda pek çok yayında bahsedilen artmış malignite riskinden geçmişten kullanılan immunmodulatuar ajanlar suçlanabilir. Benzer bir çalışmada; Burmester ve arkadaşları adalimumab kullanılan 6 farklı hasta grubundan 19041 hastanın (RA; Psoriasis; Psoriatik Artrit; Ankilozan Spondilit; Juvenile Idiopatik Artrit ve Crohn Hastalığı) bilgilerini sundukları yayınlarında; serilerinde ki gözlemledikleri artmış malignite riskinin; hastalığın doğal seyri içerisinde (kimi yayınlarda 70 kata kadar çıkmakta) değerlendirilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Yazarlar hastaların mortalite risklerinin hiçbir hasta grubunda genel popülasyondan yüksek olmadığını vurgulamışlardır.(77)
Malignitelerde olduğu gibi RA hastalarında enfeksiyon riskinin de arttığı bilinmektedir.(78) RA hastalarında sıklıkla kullanılan hastalık-modifiye edici ajanlar; metotreksat ve TNF antagonistlerinin enfeksiyon risklerinin araştırıldığı çalışmada; 10 mg’ın üzerindeki prednizolon; metotreksat ve TNF bloke edici ajanların riski arttırdığı tespit edilmiştir. Ancak bu hastalarda eşlik eden sigara içimi; kronik akciğer hastalığı; diabet ve yüksek hastalık skorlarının bu riski arttırdığı tespit edilmiştir. (78) Bu konuda yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada TNF-α antagonistleri (2244 hasta etanercept; 2398 hasta infliximab ve 659 hasta adalimumab); klasik tedavide kullanılan hastalar ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada ciddi enfeksiyon kriteri olarak; hastaların hospitalizasyonu; intravenöz antibiyotik kullanımı ve ölüm gelişi kabul edildiğinde entanercept; infliximab ve adalimumab’ın klasik tedavilere göre riski arttırmadıkları bulunmuştur. (67) Benzer şekilde Burmester ve ark. prospektif 6610 RA hastada adalimumab’ın etkisini inceledikleri araştırmalarında ileri yaş; erkek cinsiyet; eşlik eden kardiak veya pulmoner hastalıklar ve ileri RA aktivitesinin ciddi enfeksiyon için en önemli risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur. (79) Yazarlar bu hasta grubunda yalnız 21 hastada aktif tuberkuloz geliştiğini ve bunların 11’nin ekstrapulmoner olduğunu bildirmişlerdir. İsveç artrit çalışma grubunda da; TNF antagonsitleri ile riskin ilk 2 yıl için hafif artmış olduğunu ancak bu riskin 3. yıldan