Kafa Karıştıran Tiroid Fonksiyon Test Sonuçları
KAFA KARIŞTIRAN TİROİD FONKSİYON TEST SONUÇLARI
ÖZET
Hormon ölçüm tekniğindeki ilerlemeler sayesinde artık tiroid fonksiyon testlerinin yorumlanması kolaylaşmıştır. Bununla birlikte bazı durumlarda tiroid hormonları ve TSH ölçüm sonuçları hastadaki klinik tabloyla uyumlu olmayabilir veya test sonuçları arasında uyumsuzluk görülebilir. Bu tür kafa karıştırıcı durumlarda bazen klinik tablonun ve anemnezin tekrar değerlendirilmesi (non tiroidal hastalık; ilaç kullanımı; gebelik; psikolojik durum; hastanın uyumsuz ilaç kullanması vb) testlerdeki anormalliği açıklayabilirken ; bir veya birkaç hormonun çeşitli nedenlerle gerçek değerinden farklı sonuç vermesi (heterofil antikorlar; bağlayan protein anormallikleri) de tuhaf sonuçlara neden olabilir. Hipotalamus-hipofiz-tiroid aksındaki genetik bozukluklar da ( tiroid hormon rezistansı; MCT8 mutasyonu vb) anormal tiroid testlerine neden olabilmektedir. Bu anormalliklerin fark edilememesi durumunda yanlış tanı ve tedavi yapılabilir.
GİRİŞ
Tiroid fonksiyon test sonuçlarının yorumlanması tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Son yirmi yılda assay (hormon ölçümü) tekniklerinin ilerlemesi ile çoğu tiroid hastalığında tanı koymak artık daha kolaydır. Aşikar hipotiroidi; tirotoksikoz veya ötiroidi durumları çoğu hastada TSH; serbest T3 (ST3) ve serbest T4 (ST4) ölçümleriyle kolaylıkla tanınabilir. Ancak test sonuçlarını yorumlarken şüphenilen hastalığın fizyopatolojini ve doğal gidişini de iyi bilmek gerekir (postpartum tiroidit; subakut tiroidit gibi). Bununla birlikte klinik tabloya uymayan test sonuçları veya birbiriyle uyumsuz test sonuçlarıyla karşılaşabiliriz. İşte bu tür anormal veya uyumsuz test sonuçlarının yorumlanması veya önceden fark edilmesi tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Anormal test sonuçlarının varlığında doğru tanı koymak için klinik tablonun çok iyi ve tekrar değerlendirilmesi; kullanılan ilaçların öğrenilmesi; ileri laboratuvar; radyolojik ve genetik testlerin yapılması gerekebilir. İleri laboratuvar tetkiklerin yapılması pahalı ve zaman alıcı olduğundan ilk yapılacak şey laboratuvar sonucunun doğru olup olmadığından emin olmamızdır.
Türkiye’de en sık karşılaşılan durum kanaatimce standardizasyonu yapılmamış assay ve hormon ölçüm kitleri ile tiroid hormonları ve TSH ölçümünün yapılmasıdır. Böyle bir durumda laboratuvarı ikaz etmek veya başka bir laboratuvarda tetkikleri tekrarlamak gerekir. Laboratuvar hatasının olmadığından emin iseniz ileri tetkik ve değerlendirmeye geçmek gerekir.
Tiroid test anormalliklerinin her zaman bizzat tiroid hastalığını gösterdiğini de söyleyemeyiz. Bir çok ilaçlar ve hastalıklar tiroid hormon transportunu; metabolizmasını ve hormon ölçümünün yapıldığı assayi etkileyebilir. Bu tür durumların çoğunda tiroid test anormalliğine karşın hasta ötiroid olabilir. Bunun tersine gerçekten tiroid disfonsiyonu olduğu halde tiroid testleri normal olabilir.
TİROİD FONKSİYON TESTLERİNİN (TFT) YORUMLANMASINDA HATAYA DÜŞÜREN DURUMLAR
TFT’de analiz öncesi ve analiz sırasında oluşan nedenler nedeniyle bazı değişiklikler olabilir. Bunlar aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Tablo 1. TFT Sonuçlarının Yorumlanmasında Hataya Düşülebilen Durumlar
1. ANALİZ ÖNCESİ ETKİLEYEN DURUMLAR
A. Bağlayıcı Protein Anormallikleri
Genetik nedenler (FDH; TBG)
İlaçlar (östrojen; tamoksifen vs)
Gebelik (TBG artar)
B. Referens Aralığının Değiştiği Durumlar
Çocukluk (TSH referans range yüksek)
Gebelik (ilk trimesterde TSH düşük)
İleri yaş (TSH yükselmesi)
C. Hipotaloma –Hipofiz-Tiroid aksı dengesinin Bozulduğu Durumlar
Non tiroidal hastalıklar (Akut psikiyatrik hastalıklar dahil)
İlaçlar (metabolizma; salınım ve TSH salınımı etkileyerek)
Tiroid hormon rezistansı gibi durumlar
D. Kan örneğinden kaynaklanan nedenler
Serbest yağ asitleri
Heparin artefaktı (ST4 artar)
2. ANALİZLE İLGİLİ PROBLEMLER
Heterofil antikorlar
Oto antikorlar
Şimdi kafa karıştıran tiroid fonksiyon test durumlarını incelemeye başlayalım:
A. FEED BACK MEKANİZMASININ DENGELENMEDİĞİ DURUMLARDA GÖRÜLEN TEST ANORMALLİKLERİ
Normal feed back ilişkinin (set-point) tam oturmadığı (dengelenmediği) durumlarda sıklıkla tutarsız tiroid fonksiyon test sonuçları olabilir. Bunlar şunlardır:
1. Hipotiroidide L- tiroksin replasman tedavisi sırasında sık yani çok kısa aralıklarla yapılan ölçümler yanlış bilgiler verebilir. Feed back mekanizması daha tam oturmadan (dengelenmeden) yapılan ölçümler bu sonucu doğurur. Bu nedenle bir aydan az zaman aralığında ölçüm yapılmamalıdır.
2. Hipertiroidi tedavisi sırasında T3 ve T4 düzeyleri normale gelse bile TSH düzeylerinin normal düzeye gelmesi birkaç hafta zaman alabilir.
3. Hastanede başka hastalık nedeniyle yatan ağır vakalarda yarı ömrü nisbeten kısa olduğu için TSH ve ST3 düzeyleri hipotalamo-hipofizer süpresyon nedeniyle düşebilir ; fakat T4 düzeyleri daha yavaş düştüğü için normal ST4 düzeyleri olabilir. Açlık; malnütrisyon; genel cerrahi; travma; myokard infarktüsü; kronik renal yetmezlik; diyabet ketoasidozu; anoreksiya nervoza; siroz; termal injüri ve sepsis gibi hastalıklar nedeniyle ötiroid hasta sendromu oluşabilir. Genellikle tiroid dışı hastalıklar nedeniyle T4’ ün T3 ‘e dönüşümünde bozulma; reverse T3 atılımında azalma (rT3 artması); ve hormonların TBG’e bağlanmasında bozukluk vardır; TSH süprese olabilir. Nontiroidal hastalık düzelince tiroid testleri de düzelir.
B. LABORATUVAR İNSAN HATALARI
Anormal test sonuçları varlığında ilk önce laboratuvarda kan örneğinin karıştırılması; yanlış etiketlenme gibi bir durum akla gelmeli ve laboratuvar uyarılarak testler tekrar yapılmalıdır. Ya da başka bir laboratuvarda testler tekrar edilmelidir.
C. ASSAYIN (ÖLÇÜMÜN) HATALI SONUÇ VERMESİ
Yapılan hormon ölçümleri çeşitli nedenlerle yanlış sonuç verebilir. Bu durumlar bağlayan protein anormalliklerinden veya ölçüm bozan (assay interference ) heterofil antikorların varlığından ileri gelebilir.
1. Serum Bağlayıcı Protein Anormallikleri:
Tiroid hormonları kanda TBG (tiroksin bağlayan globülin) ; Albümin ve transtiretin’e (prealbümin) bağlanır. Bu proteinlerin kanda yükselmesi Total T3 ve Total T4 düzeylerinin yüksek çıkmasına neden olur. Gebelik; östrojen tedavisi; oral kontraseptifler; hormon replasmanı; tamoksifen; karaciğer hastalıkları veya nadiren herediter TBG yüksekiği TBG seviyesini yükseltir. Ancak serbest T4 ve serbest T3 ölçümleri bu problemi yok eder. O nedenle artık total yerine serbest tiroid hormonları ölçülmelidir. Ancak familyal disalbüminemik hipertiroksinemi hastalığında ST4 ölçümleri bazen yüksek çıkabilir. Bu durumda equlibrum dializ metoduyla ölçüm yapılmalıdır.
2. Hormon Ölçümünü Bozan Durumlar (assay interference)
a. TSH Ölçümünde Karşılaşılan Problemler:
Çoğu TSH ölçüm kiti sandwich metoduyla ölçüm yapar. Bu ölçümlerde İki antikor kullanılır. Ölçüm sırasında bazı antikorların varlığı yanlış sonuç verir.
Human anti-animal antikorlar (HAA): hasta serumunda varsa TSH ölçümünü yanlış sonuç verir. Negatif interference yaparsa düşük TSH; pozitif interference yaparsa yüksek TSH çıkar. Graves hastalığında ve RF pozitif hastalarda bu tür yanlış sonuçlar çıkabilir.
Bu antikorlar bazen Makro TSH oluşumuna neden olabilir. Böyle bir durumdan şüphelenildiğinde laboratuvarda farklı antikorlarla ölçüm yapılabildiği gibi polietilen glikol (PEG) ile çöktürme; örnek dilusyonu sonrası ölçümler yapılmalıdır.
b. Serbest T4 ve Serbest T3 ölçümünde Karşılaşılan problemler:
Şu durumlarda competition assay metoduyla yapılan ST4 ve ST3 ölçümleri yanlış sonuçlar verebilir:
1)Heparin : ST4 ve ST3 düzeylerinin yanlışlıkla yüksek çıkmasına neden olur. Heparin lipoprotein lipazı aktive ederek serbest yağ asitlerini artırır ve bunlar T4 ü albüminden ayırır. Tiroid testi heparin yapılmadan önce yapılmalıdır.
2) Anti-T3 antikorların varlığı
3) HAA veya heterofil antikorlar
Bu durumları önlemek için two-step assay yapılması gerekir. En iyisi equlibrium dializ metoduyla ölçüm yapmaktır.
KLİNİK PRATİKTE GÖRÜLEN ANORMAL TİROİD TEST SONUÇ ŞEKİLLERİ (PATERNLERİ)
1. DÜŞÜK TSH; NORMAL ST4 ve NORMAL ST3
Bu biyokimyasal anormallik şu durumlarda görülebilir:
1- Subklinik hipertiroidi (endojen nedenlerle)
2- Antitiroid ilaçlarla hipertiroidi tedavisi sırasında
3- Tiroidit düzelme aşamasında
4- Nontiroidal hastalıklarda
5- İlaçlar : Steroid; dopamin; statinler
6- Santral hipotiroidizmde
7- Gebeliğin ilk trimestrinde
Bu tablo sıklıkla subklinik hipertiroidi ve aşikar hipertiroidinin anti-tiroid ilaç tedavisi sırasında görülür. Nadiren steroid tedavisi; dopamin veya dobutamin infüzyonu (nontiroidal hastalık) nedeniyle oluşur. Yeni yapılan bir çalışma statin kullanan hastalarda TSH düşüklüğü olduğu yönündedir. Statin kullanılıyorsa bu ilaç kesilip tekrar bakmalıdır
Tablo 2: TSH düşük; ST4 ve ST3 N olduğu durumlar
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Subklinik hipertiroidizm
Düşük
Normal
Normal
· TFT sonucu doğrulamak için tekrarlanmalı
· RAIU (radyoaktif iyod uptake): Normal veya artmış uptake
Nontiroidal Hastalık
(ötiroid hasta sendromu)
Düşük
Düşük; Normal; Yüksek
Düşük
· akut hastalık veya hastanede yatan ağır hasta
Hipofizer TSH salınımını inhibe eden ilaçlar
Düşük
Normal
Normal
· Dopamin; dopaminerjik agonist; glukokortikoid; sitokin; oktreotid; radyokontrast madde kullanımı
Hamilelik (ilk trimestr)
Düşük
Normal veya düşük
Normal
· Pozitif hamilelik testi
Hipertiroidi tedavisi sırasında
Düşük
Normal
Normal
· Hastanın antitiroid ilaç alıp almadığını sorgula
2. TSH DÜŞÜK VEYA NORMAL; ST4 DÜŞÜK VEYA NORMAL; ST3 DÜŞÜK VEYA NORMAL
Bu anormal test sonucu şu durumlarda olabilir:
Sıklıkla
Non-tiroidal hastalık ve hipertiroidi tedavisi sırasında görülür.
Nadiren
Sekonder hipotiroidi; konjenital TSH yetmezliği sırasında görülür.
Eğer belirgin bir nontiroidal hastalık yoksa sekonder hipotiroidizm düşünülmelidir. Sekonder hipotiroidi varsa mutlaka hipoadrenalizm olup olmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca hipofize yönelik bir radyoterapi öyküsü araştırılmalı veya hipofizde bir kitle olup olmadığı incelenmeli; FSH; LH; testosteron; E2; kortizol; ACTH ve Sella MR tetkikleri yapılmalıdır.
Hipertiroidizm tedavisinin 2-3’üncü ayında ST4 ve ST3 düşük iken TSH düzeyleri de düşük olabilir. O nedenle iyi anemnez alınmazsa bu hastaya yanlışlıkla hipotiroidi tanısı konulabilir.
Tablo 3: TSH düşük; ST4 ve ST3 düşük
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Sekonder hipotiroidizm veya
İzole TSH yetmezliği
Düşük
Düşük
Düşük
· Yapılacak hormon testleri: Kortizol ile ACTH; FSH; LH; E2 (Kadın); testosteron (Erkek); PRL; GH ve IGF-1
· Hipofiz MR
Tiroid dışı hastalıklar (ötiroid hasta sendromu)
Düşük
Düşük; Normal; Yüksek
Düşük
· En son akut hastalık veya hastaneye yaıtırmak
Hipertiroidi tedavisi sırasında
Düşük
Düşük
Düşük
. Kullandığı ilaç ve süre sorgulanır
3. TSH YÜKSEK; ST4 ve ST3 NORMAL
Bu hormon tablosu şu durumlarda görülür:
1- Subklinik hipotiroidi
2- İlaçlar (amiodaron; kolestiramin; demir; lityum; domperidon; simetidin; spironolakton; klomifen; klolibrat; aspirin kullananlar)
3- Laboratuvar assay interference : heterofil antikorların yanlış sonuç vermesi; makro-TSH
4- Levotiroksin tedavisine uyumsuz hastalar; aralıklı ilaç almak gibi.
5- Önceden stabil olan hastada malabsorbsiyon gelişmesi
6- Non tiroidal hastalığın iyileşme dönemi
7- TSH rezistansı
Sıklıkla
Subklinik hipotiroidi
Nadiren
Heterofil antikorlar; aralıklı T4 tedavisi; ilaçlar:
Konjenital
TSH reseptör defekti; TSH rezistansı; Pendred sendromunda görülür.
Subklinik hipotiroidizm kadınların % 5-10’ unda saptanır. Çoğunda anti-TPO antikorlar pozitiftir. Subklinik hipotiroidi otoimmün nedenle olabildiği gibi cerrahi veya radyoaktif iyot tedavisi sonrası da gelişebilir.
Eğer TSH değeri 20 IU/L’ den fazlaysa (T3 ve T4 normal iken) veya T4 tedavisiyle normale dönmüyorsa TSH ölçümünü bozan antikorların mevcudiyetinden ve allta yatan çöliak hastalığından şüphelenmek gerekir.
Levotiroksin replasman tedavisinde olan hipotiroid hastalarda TSH düzeyleri daha önce normal iken yüksek çıkmaya (subklinik hipotiroidi) başlarsa LT4 absorbsiyon bozukluğu var demektir. İnce bağırsak hastalığı; çöliak hastalığı; antiasitler; kolestiramin veya demir tedavisi de buna neden olabilir.
Amiodaron tedavisine başlanan hastalarda tedavinin ilk 3 ayında benzer TSH yükselmesi oluşabilir. Bunun nedeni amiodaronun T4’ün T3’e dönüşümünü engellemesidir.
TSH rezistansında ise TSH yüksek (6-120 IU/L arası); ST3 ve ST4 ise normaldir.
Tablo 4: TSH yüksek; ST4 N; ST3N olduğu Durumlar
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Subklinik hipotiroidizm
Yüksek
Normal
Normal
· Tiroid dışı hastalığın veya ilişkili ilaç tedavisi yokluğu araştırılır
· Anti-TPO: Bazı hastalarda pozitif
Nontiroidal hastalığın iyileşmesi aşamasında
Yüksek
Normal
Normal
· akut hastalık veya hastanede yatan hasta olması
Tiroksin tedavisine uyumsuzluk veya malabsorbsiyon
Yüksek
Normal
Normal
· Uyumlu hastalarda yetersiz tiroksin replasmanı
· Tiroksin tedavisine uyumsuzluk
· Tiroksin malabsorbsiyonu
Tiroid hormon metabolizması arttıran ilaç kullanımı
Yüksek
Normal
Normal
· Fenitoin; karbamazepin; rifampin; barbitüratların kullanımı ve Amiodaron
Assay (ölçüm) hatası ve makro-TSH
Yüksek
Normal
Normal
· Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir
4. Normal veya yüksek TSH; yüksek ST3; yüksek ST4
T4 ve T3 yüksek olduğu halde TSH’ nın baskılı olmaması hatta normal veya yüksek olması uygunsuz TSH durumunu oluşturur.Sensitif TSH kullanımının yaygınlaşmasıyla klinik pratikte karşımıza yüksek serum T4 düzeyi ile birlikte yüksek veya saptanabilir TSH düzeyleri olan hastalar daha sık çıkmaktadır. Bu paradoksal durum genellikle tiroksin bağlayan proteinlerdeki (TBG; transtiretin gibi) anormalliklere veya laboratuvar hatalarına (assay interference) bağlıdır. Serbest T4 ve TSH düzeylerinin güvenilir kitlerle ve metotlarla yapılmasına karşın gerçekten serbest T4 ve TSH düzeyleri birlikte yüksek ise veya TSH baskılı değilse o zaman uygunsuz TSH salınım sendromuyla karşı karşıyayız demektir.
Bu durum şu hallerde olabilir:
1- Assay interference (Anti-T3 ; anti-T4 ve anti-TSH antikorları )
2- Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi
3- T4 tedavisine uyumsuzluk veya aşırı T4 alımı
4- İlaç kullanımı (Amiodaron ve heparin tedavisi)
5- Nontiroidal hastalık ve akut psikiatrik hastalıklar
6- Neonatal dönem
7- TSH salgılayan hipofiz adenomu (TSHoma)
8- Tiroid hormon rezistansı
9- Tiroid hormon transport (MCT8) ve metabolizma defekti (SBP2 mutasyonu)
Tablo 5: TSH N veya Yüksek; ST4 ve ST3yüksek
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Test (assay) hatası
Yüksek
Yüksek
Yüksek
· Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir
TSH salgılayan hipofizer adenom (makroadenom)
Yüksek
Yüksek
Yüksek
· Nadir durum
· Serum alfa subunit glikoprotein: artmıştır
· Serum sex hormon bağlayıcı globin: artmıştır
· RAIU: yüksek uptake
· Hipofizer MR: adenom
Tiroid hormon reziztans sendromu
Yüksek veya normal
Yüksek
Yüksek
· Nadir ailesel hastalık
· Hipofizer MR: Adenom negatif
· Serum alfa subunit glikoprotein: normal
Akut psikoz
Yüksek
Yüksek
Normal
· Psikiyatrik hastalık
Tiroksin replasman tedavisi
Yüksek
Yüksek
Normal
· Tiroksin tedavisi
Yüksek total T4; süprese olmamış TSH (yüksek veya normal) düzeyleri ile karşılaşıldığında serum T4 transportundaki anormallikler düşünülmelidir. Aslında bu durumlarda serbest T4 düzeyleri normaldir. Ancak sıklıkla kullanılan testler (competition test) ve serbest T4 hesaplamaları familyal disalbüminemik hipertiroksinemili (FDH) ve T4 antikoru olan hastalarda da yanlışlıkla yüksek değerler verebilir. Anti-T3 ve anti-T4 antikorları araştırılmalıdır. Bu durumda iki basamaklı (two-step) veya equlibrum dializ metodu ile serbest hormon ölçümleri yapılmalıdır.
Tiroksin bağlayan globulin (TBG) düzeyleri konjenital ve akkiz nedenlerle (östrojenler; ilaçlar; karaciğer hastalıkları) yüksek ise total tiroid hormon düzeyleri (total T3; T4) ve reverse T3 düzeyleri yüksek olarak bulunur. Bunu anlamak için TBG ölçümleri yapılır; ancak bu olaylarda serbest tiroid hormonları normaldir. En hassas olanı serbest T4 ölçümünün equilibrium dializ metoduyla yapılanıdır. Bu hastalar ötiroidtir.
Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi (FDH) genetik bir hastalık olup T4'e bağlanma affinitesi fazla olan bir substans mevcudiyeti nedeniyle olur. Bu madde albumin antikorları ile reaksiyon verir. Bu olgularda total T4 ve rT3 düzeyleri yüksektir. Bazen serbest T4 düzeyleri de yüksek olabilir. Ancak total ve serbest T3 düzeyleri normaldir. Hastalar ötiroiddir. FDH tanısı için T4'ün %10'unundan fazlasının human albümin antikorları ile presipite olabildiğinin gösterilmesi gerekir. Ayrıca izoelektrik foküsleme elektroforezinde T4'e bağlanan bu proteinin karakteristik hareketinin gösterilmesi gerekir. Bu olgular da ötiroiddirler .
Anormal tiroksin bağlayan prealbümin (TBPA) veya diğer ve yeni kullanılan adıyla transtiretin de nadiren total T4 yüksekliğine neden olur. Total T3 normal; ancak total T4 yüksektir. I125 ile işaretlenmiş T4 tracer olarak kullanılıp serum proteinlerinin elektroforetik olarak ayırımı yapıldığında TBPA'ne aşırı T4 bağlanmasıyla gösterilir. Bu olgular da klinik olarak ötiroidtirler.
Anti-T4 antikorlarının mevcudiyeti de yüksek total T4 düzeylerine neden olabilir. Kişinin serumuna I125 ile işaretli T4 konulduğunda bu anti-gama globulin veya polietilen glikol (PEG) ile presipite olursa anti-T4 antikorları var demektir. Endojen T4 antikorları varlığında değişik immunolojik ölçüm metodlarına göre düşük veya yüksek total T4 düzeyleri saptanablir. Ancak anormal T4 antikorları equilibrium diyaliz ile ölçülen serbest T4 düzeylerinde herhangi bir değişikliğe neden olmaz.
Serumunda anti-mouse immunoglobulin G antikorları veya anti-TSH antikorları olan kişilerde de bazan yanışlıkla yüksek TSH düzeyleri saptanabilir. Bunlara makro-TSH denir. Ekzojen mouse immunglobulininin assay buffer ilavesi ile bu antikorlar önlenir.
İyod içeren kontrast ajanlar örneğin iponoik asit; sodyum ipodat ve iyottan zengin antiaritmik bir ilaç olan amiodaron tiroid fonksiyon testlerinde çeşitli değişikliklere neden olabilir. Klinik tablo ötiroid veya hipotiroid bazen hipertiroid olabilir. Bu ajanlar T4 'ün T3 'e dönüşümünü hem periferde hemde hipofizde bozarlar. Hipofizde T3 düşmesi TSH 'da kompansatuvar TSH salınımına neden olur. T3 düzeylerinin genellikle normal olması uygunsuz TSH salınımını ekarte etmede yardımcı olur. 5' deiyodinaz yetersizliğinde T4 'ün T3 'e dönüşüm bozukluğu vardır. Bu durumda dolaşımdaki
ÖZET
Hormon ölçüm tekniğindeki ilerlemeler sayesinde artık tiroid fonksiyon testlerinin yorumlanması kolaylaşmıştır. Bununla birlikte bazı durumlarda tiroid hormonları ve TSH ölçüm sonuçları hastadaki klinik tabloyla uyumlu olmayabilir veya test sonuçları arasında uyumsuzluk görülebilir. Bu tür kafa karıştırıcı durumlarda bazen klinik tablonun ve anemnezin tekrar değerlendirilmesi (non tiroidal hastalık; ilaç kullanımı; gebelik; psikolojik durum; hastanın uyumsuz ilaç kullanması vb) testlerdeki anormalliği açıklayabilirken ; bir veya birkaç hormonun çeşitli nedenlerle gerçek değerinden farklı sonuç vermesi (heterofil antikorlar; bağlayan protein anormallikleri) de tuhaf sonuçlara neden olabilir. Hipotalamus-hipofiz-tiroid aksındaki genetik bozukluklar da ( tiroid hormon rezistansı; MCT8 mutasyonu vb) anormal tiroid testlerine neden olabilmektedir. Bu anormalliklerin fark edilememesi durumunda yanlış tanı ve tedavi yapılabilir.
GİRİŞ
Tiroid fonksiyon test sonuçlarının yorumlanması tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Son yirmi yılda assay (hormon ölçümü) tekniklerinin ilerlemesi ile çoğu tiroid hastalığında tanı koymak artık daha kolaydır. Aşikar hipotiroidi; tirotoksikoz veya ötiroidi durumları çoğu hastada TSH; serbest T3 (ST3) ve serbest T4 (ST4) ölçümleriyle kolaylıkla tanınabilir. Ancak test sonuçlarını yorumlarken şüphenilen hastalığın fizyopatolojini ve doğal gidişini de iyi bilmek gerekir (postpartum tiroidit; subakut tiroidit gibi). Bununla birlikte klinik tabloya uymayan test sonuçları veya birbiriyle uyumsuz test sonuçlarıyla karşılaşabiliriz. İşte bu tür anormal veya uyumsuz test sonuçlarının yorumlanması veya önceden fark edilmesi tanı ve tedavi açısından büyük önem taşımaktadır. Anormal test sonuçlarının varlığında doğru tanı koymak için klinik tablonun çok iyi ve tekrar değerlendirilmesi; kullanılan ilaçların öğrenilmesi; ileri laboratuvar; radyolojik ve genetik testlerin yapılması gerekebilir. İleri laboratuvar tetkiklerin yapılması pahalı ve zaman alıcı olduğundan ilk yapılacak şey laboratuvar sonucunun doğru olup olmadığından emin olmamızdır.
Türkiye’de en sık karşılaşılan durum kanaatimce standardizasyonu yapılmamış assay ve hormon ölçüm kitleri ile tiroid hormonları ve TSH ölçümünün yapılmasıdır. Böyle bir durumda laboratuvarı ikaz etmek veya başka bir laboratuvarda tetkikleri tekrarlamak gerekir. Laboratuvar hatasının olmadığından emin iseniz ileri tetkik ve değerlendirmeye geçmek gerekir.
Tiroid test anormalliklerinin her zaman bizzat tiroid hastalığını gösterdiğini de söyleyemeyiz. Bir çok ilaçlar ve hastalıklar tiroid hormon transportunu; metabolizmasını ve hormon ölçümünün yapıldığı assayi etkileyebilir. Bu tür durumların çoğunda tiroid test anormalliğine karşın hasta ötiroid olabilir. Bunun tersine gerçekten tiroid disfonsiyonu olduğu halde tiroid testleri normal olabilir.
TİROİD FONKSİYON TESTLERİNİN (TFT) YORUMLANMASINDA HATAYA DÜŞÜREN DURUMLAR
TFT’de analiz öncesi ve analiz sırasında oluşan nedenler nedeniyle bazı değişiklikler olabilir. Bunlar aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Tablo 1. TFT Sonuçlarının Yorumlanmasında Hataya Düşülebilen Durumlar
1. ANALİZ ÖNCESİ ETKİLEYEN DURUMLAR
A. Bağlayıcı Protein Anormallikleri
Genetik nedenler (FDH; TBG)
İlaçlar (östrojen; tamoksifen vs)
Gebelik (TBG artar)
B. Referens Aralığının Değiştiği Durumlar
Çocukluk (TSH referans range yüksek)
Gebelik (ilk trimesterde TSH düşük)
İleri yaş (TSH yükselmesi)
C. Hipotaloma –Hipofiz-Tiroid aksı dengesinin Bozulduğu Durumlar
Non tiroidal hastalıklar (Akut psikiyatrik hastalıklar dahil)
İlaçlar (metabolizma; salınım ve TSH salınımı etkileyerek)
Tiroid hormon rezistansı gibi durumlar
D. Kan örneğinden kaynaklanan nedenler
Serbest yağ asitleri
Heparin artefaktı (ST4 artar)
2. ANALİZLE İLGİLİ PROBLEMLER
Heterofil antikorlar
Oto antikorlar
Şimdi kafa karıştıran tiroid fonksiyon test durumlarını incelemeye başlayalım:
A. FEED BACK MEKANİZMASININ DENGELENMEDİĞİ DURUMLARDA GÖRÜLEN TEST ANORMALLİKLERİ
Normal feed back ilişkinin (set-point) tam oturmadığı (dengelenmediği) durumlarda sıklıkla tutarsız tiroid fonksiyon test sonuçları olabilir. Bunlar şunlardır:
1. Hipotiroidide L- tiroksin replasman tedavisi sırasında sık yani çok kısa aralıklarla yapılan ölçümler yanlış bilgiler verebilir. Feed back mekanizması daha tam oturmadan (dengelenmeden) yapılan ölçümler bu sonucu doğurur. Bu nedenle bir aydan az zaman aralığında ölçüm yapılmamalıdır.
2. Hipertiroidi tedavisi sırasında T3 ve T4 düzeyleri normale gelse bile TSH düzeylerinin normal düzeye gelmesi birkaç hafta zaman alabilir.
3. Hastanede başka hastalık nedeniyle yatan ağır vakalarda yarı ömrü nisbeten kısa olduğu için TSH ve ST3 düzeyleri hipotalamo-hipofizer süpresyon nedeniyle düşebilir ; fakat T4 düzeyleri daha yavaş düştüğü için normal ST4 düzeyleri olabilir. Açlık; malnütrisyon; genel cerrahi; travma; myokard infarktüsü; kronik renal yetmezlik; diyabet ketoasidozu; anoreksiya nervoza; siroz; termal injüri ve sepsis gibi hastalıklar nedeniyle ötiroid hasta sendromu oluşabilir. Genellikle tiroid dışı hastalıklar nedeniyle T4’ ün T3 ‘e dönüşümünde bozulma; reverse T3 atılımında azalma (rT3 artması); ve hormonların TBG’e bağlanmasında bozukluk vardır; TSH süprese olabilir. Nontiroidal hastalık düzelince tiroid testleri de düzelir.
B. LABORATUVAR İNSAN HATALARI
Anormal test sonuçları varlığında ilk önce laboratuvarda kan örneğinin karıştırılması; yanlış etiketlenme gibi bir durum akla gelmeli ve laboratuvar uyarılarak testler tekrar yapılmalıdır. Ya da başka bir laboratuvarda testler tekrar edilmelidir.
C. ASSAYIN (ÖLÇÜMÜN) HATALI SONUÇ VERMESİ
Yapılan hormon ölçümleri çeşitli nedenlerle yanlış sonuç verebilir. Bu durumlar bağlayan protein anormalliklerinden veya ölçüm bozan (assay interference ) heterofil antikorların varlığından ileri gelebilir.
1. Serum Bağlayıcı Protein Anormallikleri:
Tiroid hormonları kanda TBG (tiroksin bağlayan globülin) ; Albümin ve transtiretin’e (prealbümin) bağlanır. Bu proteinlerin kanda yükselmesi Total T3 ve Total T4 düzeylerinin yüksek çıkmasına neden olur. Gebelik; östrojen tedavisi; oral kontraseptifler; hormon replasmanı; tamoksifen; karaciğer hastalıkları veya nadiren herediter TBG yüksekiği TBG seviyesini yükseltir. Ancak serbest T4 ve serbest T3 ölçümleri bu problemi yok eder. O nedenle artık total yerine serbest tiroid hormonları ölçülmelidir. Ancak familyal disalbüminemik hipertiroksinemi hastalığında ST4 ölçümleri bazen yüksek çıkabilir. Bu durumda equlibrum dializ metoduyla ölçüm yapılmalıdır.
2. Hormon Ölçümünü Bozan Durumlar (assay interference)
a. TSH Ölçümünde Karşılaşılan Problemler:
Çoğu TSH ölçüm kiti sandwich metoduyla ölçüm yapar. Bu ölçümlerde İki antikor kullanılır. Ölçüm sırasında bazı antikorların varlığı yanlış sonuç verir.
Human anti-animal antikorlar (HAA): hasta serumunda varsa TSH ölçümünü yanlış sonuç verir. Negatif interference yaparsa düşük TSH; pozitif interference yaparsa yüksek TSH çıkar. Graves hastalığında ve RF pozitif hastalarda bu tür yanlış sonuçlar çıkabilir.
Bu antikorlar bazen Makro TSH oluşumuna neden olabilir. Böyle bir durumdan şüphelenildiğinde laboratuvarda farklı antikorlarla ölçüm yapılabildiği gibi polietilen glikol (PEG) ile çöktürme; örnek dilusyonu sonrası ölçümler yapılmalıdır.
b. Serbest T4 ve Serbest T3 ölçümünde Karşılaşılan problemler:
Şu durumlarda competition assay metoduyla yapılan ST4 ve ST3 ölçümleri yanlış sonuçlar verebilir:
1)Heparin : ST4 ve ST3 düzeylerinin yanlışlıkla yüksek çıkmasına neden olur. Heparin lipoprotein lipazı aktive ederek serbest yağ asitlerini artırır ve bunlar T4 ü albüminden ayırır. Tiroid testi heparin yapılmadan önce yapılmalıdır.
2) Anti-T3 antikorların varlığı
3) HAA veya heterofil antikorlar
Bu durumları önlemek için two-step assay yapılması gerekir. En iyisi equlibrium dializ metoduyla ölçüm yapmaktır.
KLİNİK PRATİKTE GÖRÜLEN ANORMAL TİROİD TEST SONUÇ ŞEKİLLERİ (PATERNLERİ)
1. DÜŞÜK TSH; NORMAL ST4 ve NORMAL ST3
Bu biyokimyasal anormallik şu durumlarda görülebilir:
1- Subklinik hipertiroidi (endojen nedenlerle)
2- Antitiroid ilaçlarla hipertiroidi tedavisi sırasında
3- Tiroidit düzelme aşamasında
4- Nontiroidal hastalıklarda
5- İlaçlar : Steroid; dopamin; statinler
6- Santral hipotiroidizmde
7- Gebeliğin ilk trimestrinde
Bu tablo sıklıkla subklinik hipertiroidi ve aşikar hipertiroidinin anti-tiroid ilaç tedavisi sırasında görülür. Nadiren steroid tedavisi; dopamin veya dobutamin infüzyonu (nontiroidal hastalık) nedeniyle oluşur. Yeni yapılan bir çalışma statin kullanan hastalarda TSH düşüklüğü olduğu yönündedir. Statin kullanılıyorsa bu ilaç kesilip tekrar bakmalıdır
Tablo 2: TSH düşük; ST4 ve ST3 N olduğu durumlar
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Subklinik hipertiroidizm
Düşük
Normal
Normal
· TFT sonucu doğrulamak için tekrarlanmalı
· RAIU (radyoaktif iyod uptake): Normal veya artmış uptake
Nontiroidal Hastalık
(ötiroid hasta sendromu)
Düşük
Düşük; Normal; Yüksek
Düşük
· akut hastalık veya hastanede yatan ağır hasta
Hipofizer TSH salınımını inhibe eden ilaçlar
Düşük
Normal
Normal
· Dopamin; dopaminerjik agonist; glukokortikoid; sitokin; oktreotid; radyokontrast madde kullanımı
Hamilelik (ilk trimestr)
Düşük
Normal veya düşük
Normal
· Pozitif hamilelik testi
Hipertiroidi tedavisi sırasında
Düşük
Normal
Normal
· Hastanın antitiroid ilaç alıp almadığını sorgula
2. TSH DÜŞÜK VEYA NORMAL; ST4 DÜŞÜK VEYA NORMAL; ST3 DÜŞÜK VEYA NORMAL
Bu anormal test sonucu şu durumlarda olabilir:
Sıklıkla
Non-tiroidal hastalık ve hipertiroidi tedavisi sırasında görülür.
Nadiren
Sekonder hipotiroidi; konjenital TSH yetmezliği sırasında görülür.
Eğer belirgin bir nontiroidal hastalık yoksa sekonder hipotiroidizm düşünülmelidir. Sekonder hipotiroidi varsa mutlaka hipoadrenalizm olup olmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca hipofize yönelik bir radyoterapi öyküsü araştırılmalı veya hipofizde bir kitle olup olmadığı incelenmeli; FSH; LH; testosteron; E2; kortizol; ACTH ve Sella MR tetkikleri yapılmalıdır.
Hipertiroidizm tedavisinin 2-3’üncü ayında ST4 ve ST3 düşük iken TSH düzeyleri de düşük olabilir. O nedenle iyi anemnez alınmazsa bu hastaya yanlışlıkla hipotiroidi tanısı konulabilir.
Tablo 3: TSH düşük; ST4 ve ST3 düşük
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Sekonder hipotiroidizm veya
İzole TSH yetmezliği
Düşük
Düşük
Düşük
· Yapılacak hormon testleri: Kortizol ile ACTH; FSH; LH; E2 (Kadın); testosteron (Erkek); PRL; GH ve IGF-1
· Hipofiz MR
Tiroid dışı hastalıklar (ötiroid hasta sendromu)
Düşük
Düşük; Normal; Yüksek
Düşük
· En son akut hastalık veya hastaneye yaıtırmak
Hipertiroidi tedavisi sırasında
Düşük
Düşük
Düşük
. Kullandığı ilaç ve süre sorgulanır
3. TSH YÜKSEK; ST4 ve ST3 NORMAL
Bu hormon tablosu şu durumlarda görülür:
1- Subklinik hipotiroidi
2- İlaçlar (amiodaron; kolestiramin; demir; lityum; domperidon; simetidin; spironolakton; klomifen; klolibrat; aspirin kullananlar)
3- Laboratuvar assay interference : heterofil antikorların yanlış sonuç vermesi; makro-TSH
4- Levotiroksin tedavisine uyumsuz hastalar; aralıklı ilaç almak gibi.
5- Önceden stabil olan hastada malabsorbsiyon gelişmesi
6- Non tiroidal hastalığın iyileşme dönemi
7- TSH rezistansı
Sıklıkla
Subklinik hipotiroidi
Nadiren
Heterofil antikorlar; aralıklı T4 tedavisi; ilaçlar:
Konjenital
TSH reseptör defekti; TSH rezistansı; Pendred sendromunda görülür.
Subklinik hipotiroidizm kadınların % 5-10’ unda saptanır. Çoğunda anti-TPO antikorlar pozitiftir. Subklinik hipotiroidi otoimmün nedenle olabildiği gibi cerrahi veya radyoaktif iyot tedavisi sonrası da gelişebilir.
Eğer TSH değeri 20 IU/L’ den fazlaysa (T3 ve T4 normal iken) veya T4 tedavisiyle normale dönmüyorsa TSH ölçümünü bozan antikorların mevcudiyetinden ve allta yatan çöliak hastalığından şüphelenmek gerekir.
Levotiroksin replasman tedavisinde olan hipotiroid hastalarda TSH düzeyleri daha önce normal iken yüksek çıkmaya (subklinik hipotiroidi) başlarsa LT4 absorbsiyon bozukluğu var demektir. İnce bağırsak hastalığı; çöliak hastalığı; antiasitler; kolestiramin veya demir tedavisi de buna neden olabilir.
Amiodaron tedavisine başlanan hastalarda tedavinin ilk 3 ayında benzer TSH yükselmesi oluşabilir. Bunun nedeni amiodaronun T4’ün T3’e dönüşümünü engellemesidir.
TSH rezistansında ise TSH yüksek (6-120 IU/L arası); ST3 ve ST4 ise normaldir.
Tablo 4: TSH yüksek; ST4 N; ST3N olduğu Durumlar
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Subklinik hipotiroidizm
Yüksek
Normal
Normal
· Tiroid dışı hastalığın veya ilişkili ilaç tedavisi yokluğu araştırılır
· Anti-TPO: Bazı hastalarda pozitif
Nontiroidal hastalığın iyileşmesi aşamasında
Yüksek
Normal
Normal
· akut hastalık veya hastanede yatan hasta olması
Tiroksin tedavisine uyumsuzluk veya malabsorbsiyon
Yüksek
Normal
Normal
· Uyumlu hastalarda yetersiz tiroksin replasmanı
· Tiroksin tedavisine uyumsuzluk
· Tiroksin malabsorbsiyonu
Tiroid hormon metabolizması arttıran ilaç kullanımı
Yüksek
Normal
Normal
· Fenitoin; karbamazepin; rifampin; barbitüratların kullanımı ve Amiodaron
Assay (ölçüm) hatası ve makro-TSH
Yüksek
Normal
Normal
· Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir
4. Normal veya yüksek TSH; yüksek ST3; yüksek ST4
T4 ve T3 yüksek olduğu halde TSH’ nın baskılı olmaması hatta normal veya yüksek olması uygunsuz TSH durumunu oluşturur.Sensitif TSH kullanımının yaygınlaşmasıyla klinik pratikte karşımıza yüksek serum T4 düzeyi ile birlikte yüksek veya saptanabilir TSH düzeyleri olan hastalar daha sık çıkmaktadır. Bu paradoksal durum genellikle tiroksin bağlayan proteinlerdeki (TBG; transtiretin gibi) anormalliklere veya laboratuvar hatalarına (assay interference) bağlıdır. Serbest T4 ve TSH düzeylerinin güvenilir kitlerle ve metotlarla yapılmasına karşın gerçekten serbest T4 ve TSH düzeyleri birlikte yüksek ise veya TSH baskılı değilse o zaman uygunsuz TSH salınım sendromuyla karşı karşıyayız demektir.
Bu durum şu hallerde olabilir:
1- Assay interference (Anti-T3 ; anti-T4 ve anti-TSH antikorları )
2- Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi
3- T4 tedavisine uyumsuzluk veya aşırı T4 alımı
4- İlaç kullanımı (Amiodaron ve heparin tedavisi)
5- Nontiroidal hastalık ve akut psikiatrik hastalıklar
6- Neonatal dönem
7- TSH salgılayan hipofiz adenomu (TSHoma)
8- Tiroid hormon rezistansı
9- Tiroid hormon transport (MCT8) ve metabolizma defekti (SBP2 mutasyonu)
Tablo 5: TSH N veya Yüksek; ST4 ve ST3yüksek
Durum
TSH
ST4
ST3
Diğer İnceleme Bilgileri
Test (assay) hatası
Yüksek
Yüksek
Yüksek
· Serumdaki anormal antikorlar TSH’da yalancı yüksekliğe neden olabilir; test yöntemini değiştirmek problemin anlaşılmasına yardımcı olabilir
TSH salgılayan hipofizer adenom (makroadenom)
Yüksek
Yüksek
Yüksek
· Nadir durum
· Serum alfa subunit glikoprotein: artmıştır
· Serum sex hormon bağlayıcı globin: artmıştır
· RAIU: yüksek uptake
· Hipofizer MR: adenom
Tiroid hormon reziztans sendromu
Yüksek veya normal
Yüksek
Yüksek
· Nadir ailesel hastalık
· Hipofizer MR: Adenom negatif
· Serum alfa subunit glikoprotein: normal
Akut psikoz
Yüksek
Yüksek
Normal
· Psikiyatrik hastalık
Tiroksin replasman tedavisi
Yüksek
Yüksek
Normal
· Tiroksin tedavisi
Yüksek total T4; süprese olmamış TSH (yüksek veya normal) düzeyleri ile karşılaşıldığında serum T4 transportundaki anormallikler düşünülmelidir. Aslında bu durumlarda serbest T4 düzeyleri normaldir. Ancak sıklıkla kullanılan testler (competition test) ve serbest T4 hesaplamaları familyal disalbüminemik hipertiroksinemili (FDH) ve T4 antikoru olan hastalarda da yanlışlıkla yüksek değerler verebilir. Anti-T3 ve anti-T4 antikorları araştırılmalıdır. Bu durumda iki basamaklı (two-step) veya equlibrum dializ metodu ile serbest hormon ölçümleri yapılmalıdır.
Tiroksin bağlayan globulin (TBG) düzeyleri konjenital ve akkiz nedenlerle (östrojenler; ilaçlar; karaciğer hastalıkları) yüksek ise total tiroid hormon düzeyleri (total T3; T4) ve reverse T3 düzeyleri yüksek olarak bulunur. Bunu anlamak için TBG ölçümleri yapılır; ancak bu olaylarda serbest tiroid hormonları normaldir. En hassas olanı serbest T4 ölçümünün equilibrium dializ metoduyla yapılanıdır. Bu hastalar ötiroidtir.
Familyal disalbüminemik hipertiroksinemi (FDH) genetik bir hastalık olup T4'e bağlanma affinitesi fazla olan bir substans mevcudiyeti nedeniyle olur. Bu madde albumin antikorları ile reaksiyon verir. Bu olgularda total T4 ve rT3 düzeyleri yüksektir. Bazen serbest T4 düzeyleri de yüksek olabilir. Ancak total ve serbest T3 düzeyleri normaldir. Hastalar ötiroiddir. FDH tanısı için T4'ün %10'unundan fazlasının human albümin antikorları ile presipite olabildiğinin gösterilmesi gerekir. Ayrıca izoelektrik foküsleme elektroforezinde T4'e bağlanan bu proteinin karakteristik hareketinin gösterilmesi gerekir. Bu olgular da ötiroiddirler .
Anormal tiroksin bağlayan prealbümin (TBPA) veya diğer ve yeni kullanılan adıyla transtiretin de nadiren total T4 yüksekliğine neden olur. Total T3 normal; ancak total T4 yüksektir. I125 ile işaretlenmiş T4 tracer olarak kullanılıp serum proteinlerinin elektroforetik olarak ayırımı yapıldığında TBPA'ne aşırı T4 bağlanmasıyla gösterilir. Bu olgular da klinik olarak ötiroidtirler.
Anti-T4 antikorlarının mevcudiyeti de yüksek total T4 düzeylerine neden olabilir. Kişinin serumuna I125 ile işaretli T4 konulduğunda bu anti-gama globulin veya polietilen glikol (PEG) ile presipite olursa anti-T4 antikorları var demektir. Endojen T4 antikorları varlığında değişik immunolojik ölçüm metodlarına göre düşük veya yüksek total T4 düzeyleri saptanablir. Ancak anormal T4 antikorları equilibrium diyaliz ile ölçülen serbest T4 düzeylerinde herhangi bir değişikliğe neden olmaz.
Serumunda anti-mouse immunoglobulin G antikorları veya anti-TSH antikorları olan kişilerde de bazan yanışlıkla yüksek TSH düzeyleri saptanabilir. Bunlara makro-TSH denir. Ekzojen mouse immunglobulininin assay buffer ilavesi ile bu antikorlar önlenir.
İyod içeren kontrast ajanlar örneğin iponoik asit; sodyum ipodat ve iyottan zengin antiaritmik bir ilaç olan amiodaron tiroid fonksiyon testlerinde çeşitli değişikliklere neden olabilir. Klinik tablo ötiroid veya hipotiroid bazen hipertiroid olabilir. Bu ajanlar T4 'ün T3 'e dönüşümünü hem periferde hemde hipofizde bozarlar. Hipofizde T3 düşmesi TSH 'da kompansatuvar TSH salınımına neden olur. T3 düzeylerinin genellikle normal olması uygunsuz TSH salınımını ekarte etmede yardımcı olur. 5' deiyodinaz yetersizliğinde T4 'ün T3 'e dönüşüm bozukluğu vardır. Bu durumda dolaşımdaki