Kulak Burun Boğaz Branşında Akılcı Antibiyotik Kullanımı
GİRİŞ
Tüm ilaçlarda olduğu gibi antibiyotiklerin kullanımında da bazı temel ilkeler vardır. Bu temel ilkeler antibiyotik kullanımını akılcı hale getirmek için de önemlidir. Bu hastaya; antibiyotik tedavisi başlamadan önce sorulması gereken sorular Tablo-1 de sunulmuştur.
Tablo-1: Antibiyotik tedavisi öncesi cevaplandırılması gereken sorular
· Antibiyotik kullanma endikasyonu var mı?
· Örnek alındı mı?
· Hangi mikroorganizma etken olabilir?
· Hangi antibiyotik en iyi seçenektir?
· Kombinasyon antibiyotik tedavisi gerekli mi?
· Seçilen antibiyotiğin farmakolojik özellikleri nelerdir?
· Göz önüne alınması gereken konakçı faktörleri var mı?
· Tedavi sırasında direnç gelişebilir mi?
Bu sorular bir yerde antibiyotik tedavisinin temel ilkelerini içermektedir. Eğer bu sorular düşünülmeden veya cevaplandırılmadan antibiyotik tedavisine başlanır ise; büyük olasılıkla yanlış; uygun olmayan bir tedavi seçilmiş olur. Özellikle bazı enfeksiyon hastalıklarında doğru ve uygun antibiyotik tedavisi prognozu etkileyen en önemli faktörlerden birisidir. Bu nedenle rasyonel antibiyotik tedavisi ve antibiyotik tedavisinin temel ilkelerine uyma gerekçesi bir kat daha önem kazanmaktadır.
ANTİBİYOTİK TEDAVİSİNDE TEMEL İLKELER
Antibiyotik tedavisinde temel ilkeler şu şekilde sıralanabilir:
1. Antibiyotik tedavisinin gerekçelerinin saptanması;
2. Tedavi öncesi uygun örnek alınması ve incelenmesi;
3. Etken olabilecek organizma veya organizmaların düşünülmesi;
4. Antibiyotik seçiminde göz önüne alınması gereken noktalara uyulması; farmakolojik özelliklerin bilinmesi;
5. Kombinasyon antibiyotik tedavisi endikasyonlarının olup olmadığının araştırılması;
6. Konakçı faktörlerinin gözden geçirilmesi;
7. Antibiyoterapi modifikasyonu endikasyonlarının saptanması;
8. Antibiyotik tedavisine yanıtın izlenmesi.
1. Antibiyotik Tedavisinin Gerekçelerinin Saptanması
Antibiyotik tedavisi endikasyonları oldukça kısıtlıdır. Bir hastada antibiyotik tedavisine başlamak için iki durumdan birinin var olması gerekir:
a.Antimikrobiyal ajanla tedavi edilebilecek bir enfeksiyon hastalığının varlığı (tedavi amacı ile kullanım)
b. Antimikrobiyal ajan tedavisi ile gelişmesi önlenebilecek bir enfeksiyon olasılığı (profilaksi amacı ile kullanım).
Bir enfeksiyon hastalığında tedavi amacı ile antibiyotik kullanımı da iki şekilde yapılır. Bunlardan birincisinde enfeksiyon hastalığının varlığı mikrobiyolojik veya klinik olarak gösterilmiştir. İkinci endikasyonda ise eldeki veriler ciddi bir enfeksiyon hastalığının varlığını düşündürmektedir; ancak enfeksiyonun varlığı kesin olarak gösterilememiştir. Bu durumda "ampirik antibiyotik tedavisi" gündeme gelmektedir. Her iki durumda hekimin bir antimikrobiyal ajanın kullanımının endike olduğunu gösteren klinik belirti ve bulguların yanı sıra; mikrobiyolojik tanı yöntemlerinden ve enfeksiyon hastalıklarında kullanılması gereken diğer bazı laboratuvar yöntemlerinden yararlanması gereklidir.
Antibiyotik kullanımında en önemli hatalardan birisi ateşin tek başına antibiyotik tedavisi için yeterli bir endikasyon olduğunun düşünülmesidir. Gerek akut başlangıçlı; gerekse uzun süreli ateşli hastalıkların oldukça önemli bir bölümünde ateş; enfeksiyona bağlı olmayabilir. Bu nedenle her ateşli hastada bir enfeksiyon hastalığı; hele de bir antibiyotik ile tedavi edilebilecek enfeksiyon hastalığı düşünülmesi doğru değildir. Antibiyotik tedavisi; hiçbir zaman tanıda kullanılması gereken yöntemlerin yerini almamalıdır.
Antibiyotik tedavisi gereğini karar verilirken göz önüne alınacak noktalardan birisi de lokalize enfeksiyonlardır. Özellikle pnömoni; üriner sistem; deri ve yumuşak doku enfeksiyonları gibi enfeksiyonların tanısı klinik belirti ve bulgular ve bazı basit laboratuvar tetkikleri ile konabilir. Bu enfeksiyon hastalıklarında antibiyotik tedavisine başlamak ve uygun ajanı seçmek daha kolaydır. Ancak bu hastalıklarda da laboratuvar testlerinin yerini ampirik antibiyotik tedavisinin alması doğru bir uygulama değildir.
Bazı durumlarda hastadaki belirti ve bulgular; bir enfeksiyon hastalığı olup olmadığını veya bakteriyal ile viral bir enfeksiyonu ayırt ettirmeye yetmeyebilir. Bu gibi durumlarda ampirik olarak tedavi başlama endikasyonu yoktur. Bu hastalarda yeterli laboratuvar inceleme yapılması gereklidir. Özellikle viral enfeksiyonlar; uzun süreli ateşle seyreden kollajen doku hastalıkları ve malign hastalıkları olan hastalar bu grup içine girebilirler.
Bir hastada enfeksiyon etkeni belirlenmeden antibiyotik verilme endikasyonları oldukça kısıtlıdır. Bunlar arasında fokal enfeksiyonlar (pnömoni; üriner sistem enfeksiyonları; menenjit v.b.) immünosüpressif hastalarda gelişen enfeksiyonlar (febril nötropenik atak); sepsis sendromu ve akut enfektif endokardit sayılabilir.
Koruyucu amaçla antibiyotik kullanımı oldukça kısıtlı endikasyonlar içinde yapılmalıdır. Bu tür antibiyotik tedavisi genellikle cerrahi işlemler sırasında uygulanmaktadır. Cerrahi dışı koruyucu antibiyotik tedavisi endikasyonları da oldukça sınırlıdır.
2. Tedavi Öncesi Uygun Örnek Alınması ve İncelenmesi
Enfeksiyon hastalıklarının tanısında uygun örnek alınmasının ve incelenmesinin önemi çok büyüktür. Çoğu enfeksiyon hastalığının tedavisinde uygun tedaviyi seçebilmek için Gram boyası yapmak ve değerlendirmek yeterli olabilir. Gram boyası özellikle pnömoni; menenjit; peritonit; ampiyem gibi enfeksiyonların erken tanısının konmasında çok önemli rol oynar. Bir balgam yaymasında gram (+) diplokokların görülmesi; yumuşak doku enfeksiyonunda gram (+) küme yapan kokların varlığı erken tanı ve uygun antibiyotik seçimi için yeterlidir.
Her enfeksiyon hastalığı düşünülen hastadan; antibiyotik tedavisine başlanmasından önce; uygun örnek alınması ve bunların kültürlerinin yapılması gereklidir. Bu örneklerin ne şekilde alınacağı; laboratuvara nasıl ulaştırılacağı ve laboratuvarda hangi yöntemlerin kullanılacağı gibi konular mikrobiyolojik tanının konmasında önemli rol oynarlar. Bu nedenle hastayı gören tanısını koyup; tedavisini vermek durumunda olan klinisyen ile kesin tanıda yardımcı olacak klinik mikrobiyolog arasında çok iyi bir işbirliği olması gerekmektedir.
Bazı enfeksiyon hastalıklarında serolojik testler de tanıda yardımcı olabilir. Hangi testin ne zaman kullanılacağı; yorumu ve değeri yine klinisyen ile laboratuvarcı arasında iyi bir işbirliği olmasını gerekli kılmaktadır.
Mikrobiyolojik tanısı konarak antibiyotik tedavisine başlanan hastalarda tedavi sırasında ve sonrasında da uygun örnekler alınmalı ve usulüne uygun incelenmelidir. Bu hem enfeksiyonun tedavi edilip edilmediğinin izlenmesinde yardımcı olacak; hem de direnç gelişmesi; süperenfeksiyon gelişmesi gibi durumları ortaya çıkaracaktır.
3. Etken Olabilecek Organizma veya Organizmaların Düşünülmesi
Özellikle ampirik antibiyotik tedavisi verilmesi gereken hastalarda bu soruya doğru cevap verilmesi; tedavinin başarılı olmasını sağlar. Bunun için de fokal enfeksiyonlara neden olan patojenlerin iyi bilinmesi gereklidir.
Bazı fokal enfeksiyonlarda etken olabilecek organizmalar genellikle kolayca düşünülebilir. Bir lober pnömonili hastada enfeksiyon etkeni büyük bir olasılık ile Streptococcus pneumoniae dir. Hastane dışında gelişen üriner sistem enfeksiyonlarında etkenlerin başında Escherichia coli gelir. Yumuşak doku enfeksiyonlarında Streptococcus pyogenes veya Stafilococcus aureus düşünülmelidir. Bunların çoğunun varlığı Gram boyası ile gösterilebilir.
Enfeksiyon hastalıklarında etkenlerin değişimi konakçı faktörleri ile ilgili olabilir. Yaş; immünsüpresyon; kronik hastalığın varlığı gibi faktörler etkenlerde değişiklik yapabilir. Etkenler düşünülürken bu faktörler de akla getirilmelidir.
Düşünülen etkenin ne şekilde tanımlanabileceğinin de bilinmesi gerekir. Gram boyası; özel kültür veya serolojik yöntemler bunlar arasında sayılabilir.
Enfeksiyona neden olabilecek etkeni düşünürken; bu etkenin antibiyotik duyarlılık paterni de akla gelmelidir. Hangi antibiyotiklere duyarlı veya dirençlidir? Tedavi sırasında hangi antibiyotiklere dirençli hale gelebilir? gibi sorulara cevap verilmelidir.
Etkene etkili olabilecek bazı epidemiyolojik özellikler vardır. Bunlar arasında enfeksiyonun hastane dışında veya hastanede gelişmesi; daha önce antibiyotik kullanılması gibi faktörler bulunur.
4. Antibiyotik Seçiminde Göz Önüne Alınması Gereken Özellikler
Seçilecek antibiyotiğin olası etkene in-vitro aktivitesinin bilinmesi gerekmektedir. Bu nedenle her hastane veya bölgenin çeşitli bakterilerin antibiyotik duyarlılık paternlerini belli aralıklarla gözden geçirmesi ve hekimlere duyurması yararlı olacaktır.
Seçilecek antibiyotiğin kullanılacak klinik tabloda etkili olduğunun gösterilmiş olması şarttır. İn-vitro olarak etkili olmasına rağmen klinik uygulamada başarılı sonuç alınmayabilir.
Kullanılacak antibiyotiğin yan etkileri bilinmelidir. Hangi hastalarda bu yan etkilerin daha fazla görülebileceği veya yan etkileri ortaya çıkarabilecek faktörlerin neler olabileceği önceden saptanmalıdır. Bu durumlarda hangi alternatiflerin kullanılabileceğinin de bilinmesinde yarar vardır.
Seçilecek antibiyotiğin farmakolojik özelliklerinin bilinmesi çok önemlidir. Bu özellikler arasında ilacın olası yan etkileri; veriliş yolları; oral absorpsiyonu; serum ve doku yüzeyleri; enfeksiyon bölgesindeki konsantrasyonu; eliminasyonu ve diğer ilaçlarla etkileşimleri vardır. Özellikle enfeksiyon bölgesindeki konsantrasyonu başarılı sonuç almak için çok önemlidir. İn-vitro etkili olan bir antibiyotik; enfeksiyon bölgesinde yeterli konsantrasyona ulaşamadığı için tedavide yetersiz kalabilir. Antibiyotiklerin enfeksiyon bölgesindeki konsantrasyonları özellikle menenjit; beyin absesi; intraselüller organizmalarla gelişen enfeksiyonlar ve enfektif endokardit tedavisinde önemli rol oynar. Bazı antibiyotikler enfeksiyon bölgesinde yeterli düzeylere ulaşmamasına rağmen; ortam şartları nedeni ile; örneğin asit ortamda aminoglikozidlerde olduğu gibi invaktive olabilirler. Başarılı bir antibiyotik tedavisi uygulayabilmek için seçilecek antibiyotiğin farmakolojik özelliklerinin çok iyi bilinmesi gerekmektedir.
5. Kombinasyon Antibiyotik Tedavisi
Birden fazla antibiyotik ile tedavi için sınırlı endikasyonlar vardır. Bunlar arasında önemli olanlar şu şekilde sıralanabilir:
a. Sinerjistik etki elde etmek;
b. Birden fazla etken ile enfeksiyon olasılığı;
c. Geniş spektruma gereksinim duyulması
d. Bakteriyal direnç gelişmesinin önlenmesi
e. İlaç toksitesinin azaltılması
f. Nötropenik hastalarda ciddi enfeksiyonlar.
6. Konakçı Faktörlerinin Gözden Geçirilmesi
Enfeksiyon hastalıkları etkenleri konakçı savunma bozukluğu olan hastalarda; normal konakçıya göre farklı olabilir. Ayrıca bazı bakterilerle gelişen enfeksiyonlar konakçı faktörlerinde bozukluk olan hastalarda daha ağır seyredebilir; prognoz daha kötü olabilir. Bu nedenle her enfeksiyon hastalığı olan hastanın konakçı faktörleri yönünden değerlendirilmesi şarttır. Bu faktörler arasında yaş; genetik faktörler; gebelik; renal ve/veya hepatik yetmezlik; humoral ve sellüler konakçı savunma faktörleri ve nötropeni yer alır.
Yenidoğanlarda ilaçların metabolizmasındaki değişiklik seçilecek antibiyotiği; doz ve doz aralıklarını etkiler. Yaşlılarda da (60 yaş üzeri) özellikle açık olarak ortaya çıkmayan renal fonksiyon değişikleri bazı ilaçların dozlarında değişiklik yapılmasını gerektirebilir. Ayrıca bu yaş grubunda yan etkilerin daha sık ve ciddi olarak çıkabileceği akılda tutulmalıdır.
Gebelerde de kullanılacak antibiyotiklerin seçiminde çok dikkatli davranılması gerekmektedir. Bazı antibiyotikler annede; bazıları ise fetusda istenilmeyen etkilere neden olabilir.
Değişik immün veya nötrofil yetmezliği olan hastalarda klasik kabul edilen enfeksiyon hastalıklarının etkilerinde bile önemli değişiklikler vardır. Bu hasta grubunda bazı enfeksiyon hastalıklarının ciddi sorunlar yaratabileceği de akılda tutulmalıdır. Özellikle nötropenik hastalarda bakterisidal antibiyotiklerle tedavi şarttır.
Renal ve hepatik yetmezliği olan hastalarda bazı antibiyotiklerin kullanılması uygun değildir. Bazı antibiyotiklerin dozlarında değişiklikler yapılması gereği vardır.
7. Antibiyotik Tedavisinin Modifikasyonu
Kültür sonuçları ve diğer tanı yöntemlerinin sonucu alındıktan sonra; gerekirse antibiyotik tedavisi modifiye edilmelidir. Bu durumda en etkili; en az yan etkili ve en ekonomik tedavi seçilmelidir. Ancak tedavinin etkinliğinden kesinlikle ödün verilmemelidir. Tedavi sırasında kolonizasyon/süperenfeksiyon olasılığı yakından izlenmelidir. Yan etkiler ortaya çıkarsa tedavi modifiye edilmelidir.
Özellikle belirtilen bakteriler ile gelişen enfeksiyonlarda direnç gelişmesi yönünden dikkatli davranılmalı ve gerekirse kombinasyon antibiyotik tedavisi uygulanmalıdır.
8. Antibiyotik Tedavisine Yanıtın İzlenmesi
Bir hastada antibiyotik tedavisine başlandıktan sonra bu tedaviye yanıtın izlenmesi gerekir. Bu nedenle hastalardaki klinik belirti ve bulgulardaki değişiklikler yakından izlenir. Bazı laboratuvar testleri (beyaz küre sayımı; radyolojik bulgular; akut faz reaktanları gibi) tedavi sırasında ve sonrasında tekrarlanmalıdır.
Tedaviye yanıtın en objektif kriterleri ise tedavi öncesi alınan kültürlerin tedavi sırasında ve sonrasında tekrarlanması ile elde edilir. Alınan kültürler genellikle tedavinin 36-48. saatinde tekrarlanmalıdır. Bakterinin eradike edilmiş olması tedavinin başarılı olduğunu gösterir. Gram boyası ile tanısı konan ve izlenmesi gereken enfeksiyonlarda bu işlem belli aralıklarla yapılmalı ve tedaviye yanıt değerlendirilmelidir.
Tedavi sırasında bazı antibiyotiklerin serum düzeyleri (özellikle aminoglikozid antibiyotikler ve vankomisin) ve bazı enfeksiyon hastalıklarında (enfektif endokardit; bakteriemi gibi) serum antibiyotik bakterisidal aktiviteleri ölçülmelidir.
Tedavi sırasında veya sonrasında yeni bir bakteri ile karşılaşılırsa bunun kolonizasyon mu; süperenfeksiyon mu olduğu klinik belirti ve bulgularla birlikte değerlendirilmelidir.
Bir hastada antibiyotik tedavisine başlandıktan sonra da aşağıdaki sorulara cevap verilmesi gerekir.
· Antibiyotik tedavisi başlamak doğru karar mıydı?
· Antibiyotik tedavisine devam edilmesi gerekli mi?
· Alınan örnekler tanıyı koydurmaya yeterli mi?
· Üreyen organizma hastalığın etkeni mi?
· Verilen antibiyotik iyi bir seçenek mi?
· Verilen antibiyotiğin farmakolojik özellikleri bu enfeksiyonun tedavisi için yeterli mi?
· Konakçı faktörlerinin prognoza veya antibiyotik seçimine etkileri var mı?
· Verilen tedavi modifiye edilmeli mi?
Bu temel ilkeler içinde kalındığı sürece antibiyotik tedavisinde uygun ajanı seçmek ve başarılı olmak mümkün olacaktır.
BİRDEN FAZLA ANTİBİYOTİK İLE TEDAVİ İLKELERİ
Genellikle birçok enfeksiyon hastalığı tek bir antibiyotik ile tedavi edilebilir. Bununla birlikte; endike olmadığı durumlarda bile güvenlik duygusu için antibiyotik kombinasyonlarına başvurma sık rastlanan bir uygulamadır. Antibiyotik kombinasyonlarının böyle gelişigüzel kullanılması; beraberinde istenmeyen sonuçları da getirmektedir. Bu nedenle; kombinasyon tedavisinin endikasyonları iyi belirlenmeli; üstünlüklerinin yanı sıra dezavantajları da bilinmelidir.
İki antimikrobiyal ajan kombine edildiğinde bakteriye karşı invitro olarak başlıca üç etki izlenir.
1.Addidif Etki: Kombinasondaki ilaçların etkisi; bu ilaçların tek tek kullanıldığında gözlemlenen etkilerin toplamına eşittir.
2.Sinerjistik Etki: İncelenen ilaçların kombine etkisi; bu ilaçları tek tek uygulandığında elde edilen etkilerin toplamından fazladır.
3.Antagonistik Etki: Kombinasyonun etkisi; ilaçlar tek tek uygulandığında saptanan etkilerin toplamından düşüktür.
Antibiyotik kombinasyonunun etkisi in-vitro olarak "checkerboard" yöntemiyle araştırılır. Sinerjizm amacıyla sadece iki ilaç kullanıyorsa "time-kill" eğrileri; klinikte izlenen yanıta en uygun sonucu verir.
Kombinasyon Tedavisinde Amaçlar
1.Geniş Spektrum
Antibiyotik kombinasyonlarının en sık uygulanma nedeni geniş spektrumlu tedavi sağlanmasıdır. Hastada yaşamı tehdit eden bir enfeksiyon varlığında; klinik ya da mikrobiyolojik olarak etken mikroorganizmanın gösterilmesinden önce antibiyotik tedavisi başlanması gerekiyorsa; olası etkenleri kapsayacak amtimikrobiyal spektrum tek bir antibiyotik ile sağlanamayabilir. Bu durumda; klinik tablo iyi değerlendirilmeli; enfeksiyon kaynakları belirlenmeli; etken olabilecek mikroorganizmaların duyarlılıkları bilinmeli ve tedavi planlanmalıdır. Örneğin; santral venöz kateteri ve üretral kateteri olan; hastanede yatan ve bir hastada sepsis çoğunlukla üriner sisteme yada venöz katetere bağlı olarak gelişir. Hastane ortamında ortaya çıkan bu enfeksiyon ya multipl dirençli gram (-) basiller (santral veya üretral kateterden) yada derideki stafilokoklar ile oluşacaktır. Enfeksiyon etkeni belirlenene dek antibiyotik tedavisi bu iki grup etkeni de kapsamalıdır.
Burada en sık karşılaşılan sorun; doktorun etken olma olasılığı zayıf olan mikroorganizmaları elimine edememesi ve "her şeyi kapsama" çabasıdır. Gereksiz ilaç kombinasyonları istenmeyen etkilerin artmasına yol açar.
Ampirik antibiyotik tedavisi başlanması planlanıyorsa; kültürlerin yerini hiç bir şey alamaz. Tedavi; kültür ve duyarlılık sonuçlarına göre yeniden düzenlenmeli; mümkünse tek; en duyarlı; yan etkisi en az ve en ucuz antibiyotik seçilmelidir.
Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisinin kaynağı bilinmeyen sepsis dışında en sık uygulama endikasyonu; febril nötropenik hastalardır. Ağır nötropenisi (<500/mm3) olan hastalarda ateş ortaya çıktıktan sonra antibiyotik tedavisi başlanması için kültür sonuçları beklenirse mortalite %50 ye dek yükselmektedir.
2.Polimikrobiyal Enfeksiyonlar
Polimikrobiyal enfeksiyonlar genellikle mukozal yüzeylere komşu dokularda sıklıkla aerob ve anaerob mikroorganizmalarla gelişir. Sinerjistik gangren; odontojenik baş ve boyun enfeksiyonları; aspirasyon pnomonisi; akciğer absesi; intraabdominal veya pelvik abseler; beyin absesi buna örnektir. Bu enfeksiyonların çoğunda tek bir antimikrobiyal ajan genellikle yeterlidir.
Bazı polimikrobiyal enfeksiyonlarda enfeksiyonun en önemli komponenti anaerobik floradır ve bu mikroorganizmaların ortadan kaldırılması diğer etkenler dirençli olsa bile iyileşmeyi sağlar. Bu nedenle polimikrobiyal enfeksiyonlar için tek ya da kombine antibiyotik seçiminde klinisyen; etkenleri ve antibiyotiklerin etki spektrumunun yanı sıra; enfeksiyonun patogenezinde rol oynayan mikroorganizmaların relatif önemini de düşünmelidir.
3.Sinerjizm
Sinerjistik antibiyotik kombinasyonları; dirençli ya da relatif dirençli mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonların tedavisinde en sık başvurulan uygulamadır. Sinerjizmde başlıca üç mekanizma rol oynamaktadır.
a.Ortak metabolik yolun inhibisyonu:
Ortak metabolik yolu birden fazla basamakta inhibisyonu ile sinerjizm sağlanan ve en sık kullanılan antibakteriyal ilaç kombinasyonu; trimethoprim-sulfamethoksazol dur (TMP-SMX). Bu kombinasyonda sinerjizmin hangi yolla sağlandığı tam olarak ortaya konulmamakla birlikte; eldeki verilen DNA sentezi için gerekli folik asit metabolizmasının çeşitli basamaklarda inhibe edildiğini göstermektedir. TMP dihidrofolat redüktazı inhibe eder; SMX ise p-aminobenzoik asit ile yarışarak 7;8-dihidropteroat oluşumunu engeller. Haemophilus influenzae; Shigella; Salmonella; Klebsiella; Serratia; Escherichia coli nin in vitro olarak; TMP-SMX kombinasyonuyla sinerjistik inhibe olduğu gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde; Pneumocystis carinii pnömonisinde de TMP-SMX kombinasyonunun sinerjistik etkili olduğu gözlemlenmiştir.
b.Metabolize eden enzimin inhibisyonu:
Bakteriler; antibiyotiği parçalayan enzimlerle antimikrobiyal ajanların etkisine karşı koyar. Birçok gram (-) basil ve bazı Stafilococcus aureus suşları beta-laktam grubu antibiyotikleri (penisilinler; sefalosporinler gibi) parçalayan beta-laktamaz enzimi yapar. Beta-laktamazlar; farklı substrat duyarlılığı gösterir. Belirli bir beta-laktamazla hidrolize duyarlı bir beta-laktam antibiyotiğin aynı beta-laktamazı inhibe eden ikinci bir bileşikle kombinasyonu; mikroorganizmanın birinci antibiyotiğe duyarlı hale geçmesine neden olur. Oksasillin; dikloksasillin; sefoksitin ve aztreonam ın in vitro böyle etkisi olduğu gösterilmiştir. Bazen; hidrolize duyarlı ikinci bir beta-laktam antibiyotik; kompetitif substrat görevini görür. Ancak; bu inhibitör etkinin nisbeten zayıf olması ve iki beta-laktam antibiyotik arasındaki karmaşık etkileşim nedeniyle klinikte bu tip bir kombinasyon uygulanmamaktadır.
İntrinsik antibakteriyal etkisi olmayan yada çok az olan bazı bileşikler birçok betalaktamazı güçlü bir şekilde inhibe eder. Sulbaktam ve klavulanik asid; klinikte uygulama alanına giren beta-laktamaz inhibitörleridir. Ampisilin; amoksisilin; tikarsilin; sefaperazon ve diğer birçok beta-laktam veya klavulanik asid ile kombinasyonun beta-laktamaz yapan mikroorganizmalarda sinerjistik etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak; beta-laktamaz inhibitörlerinin plazmide bağlı beta-laktamazları inhibe ettiği ve kromozomal beta-laktamazlara etkisinin olmadığı bilinmelidir. Bu nedenle; dirençli Pseudomonas aeruginosa; Enterobacter; Citrobacter ve Proteus suşlarına bağlı enfeksiyonlarda bu kombinasyon etkili değildir.
Bazı normal memeli enzimleri; beta-laktamazlar ile bazı antibiyotikleri parçalar. Buna en iyi örnek imipenemdir. İmipenem ilk keşfedildiğinde; renal bir enzim olan dihidropeptidaz-l ile hızla parçalanmış ve yeterli üriner ilaç düzeyi sağlanamamıştır. Bu renal enzimi inhibe eden cilastatin ile imipenemin kombine edilmesi bu sorunu ortadan kaldırmıştır.
c. Farklı etki mekanizması:
Vancomycin veya beta-laktam grubu antibiyotikler sinerjistik etki amacıyla aminoglikozidlerle en sık kombine edilen ilaçlardır.
Aminoglikozidler; bakteri ribozomlarına bağlanarak protein sentezini inhibe eder ve böylelikle bakterisidal etki gösterir. Hedef ribozoma ulaşmak için; aminoglikozid bakteri duvarından geçmelidir. Enterokoklarda ortamda hücre duvarına etkili bir ajan (penicillin) bulunduğunda aminoglikozidlerin (streptomycin) hücre içine girişinin arttığı gösterilmiştir. Bu mekanizmanın beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonlarındaki sinerjiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonunda sinerji; Pseudomonas aeruginosa; Klebsiella pneumoniae; Serratia marcescens; Enterobacter suşları ve diğer gram (-) basillerde gösterilmiştir. Mikroorganizmanın beta-laktam ve aminoglikozid antibiyotik duyarlılıklarına bakarak kombinasyonun sinerjistik olup olmayacağını belirlemek mümkün değildir; ama bakteri aminoglikozide dirençli ise sinerji olasılığı çok düşüktür.
Klinik uygulamada beta-laktam ve aminoglikozid ile sinerjistik tedavinin ajana göre daha iyi sonuç verdiğini saptamak güçtür. Birçok çalışmada; enterokokkal endokardit; bazı viridans streptokokkal endokardit olguları ve gram (-) sepsiste sinerjistik kombinasyon tedavisi; etkenin Pseudomans aeruginosa olduğu ağır enfeksiyonlarda (örneğin sepsisde) ve nötropenik konakçıda tek antibiyotik tedavisine tercih edilmelidir. Üçüncü kuşak sefalosporinler ve kinolonlar; bazı klinik durumlarda kombinasyona eşdeğer olabilir.
4.Direnç Gelişiminin Azaltılması
Direnç gelişimini azaltmak amacıyla kombine antibiyotik tedavisinin yararı; sadece tüberküloz için kesinlik kazanmıştır. Ayrıca bazı çalışmalar; Staphylococcus aureus a bağlı enfeksiyonların tedavisinde rifampicin e hızlı direnç gelişiminin kombinasyon tedavisiyle engellenebildiğini; stafilokokkal kronik osteomyelit olgularında kinolon ve rifampicin kombinasyonununun kinolona direnç gelişimini azalttığını göstermiştir. Öte yandan; tek başına kullanılan beta-laktam antibiyotiğe hızla direnç geliştiren Pseudomonas aeruginosa ya bağlı enfeksiyonlarda beta-laktam ve aminoglikozid kombinasyonunun direnç oluşumunu azalttığına dair veriler oldukça azdır.
5.Toksisitenin Azaltılması
Başka aminoglikozidler olmak üzere; bazı antibiyotiklerin toksisiteye neden olma olasılığı yüksektir. Kombinasyon tedavisiyle verilen ilaç dozunun; dolayısıyla toksisitenin azaltılması amacı; kriptokokkal menenjit dışındaki enfeksiyon hastalıklarında klinik verilerle desteklenmemiştir. Kriptokokkal menenjitte düşük doz amphotericin-B ve flucytosine kombinasyonu; tek başına yüksek doz amphotericin-B uygulaması kadar başarılı sonuçlar vermiş ve nefrotoksisitede azalma izlenmiştir. Ancak; flucytosine ne bağlı kemik iliği supresyonu bu tedavide önemli bir sorun oluşturmaktadır.
Antibiyotik Kombinasyonlarının İstenmeyen Etkileri
Birden fazla antibiyotikle tedavi sırasında bazı önemli sorunlar ortaya çıkabilir.
Tablo 2: Birden fazla antibiyotikle tedavide karşılaşılan sorunlar
· Antagonizm
Bakterisid + Bakteriostatik
Stabil güçlü beta-laktamaz indüktörü + labil zayıf indüktör
İki beta-laktam kombinasyonu?
· Süperenfeksiyon
· Toksisite ve yan etkilerin artması
· Maliyetin artması
1.Antagonizma
En sık rastlanan antagonistik kombinasyon; bakterisidal bir antibiyotikle bakteriostatik bir antibiyotiğin birlikte uygulanmasıdır. Hücre duvarına etkili olan antibiyotiklerin duyarlı bakterilerin çoğunu öldürebilmesi için bakterilerin aktif çoğalması gerekir. Choramphenicol veya tetracycline gibi bakteriostatik bir antibiyotik tedaviye eklenirse penicilin veya vancomycinin letal etkisi kaybolur. Bunun en güzel klinik örneği; penicilin ve chlortetracycline kombinasyonuyla tedavi edilen pnömokokkal menenjitli hastalarda mortalitenin tek başına penicilin uygulanan hastalara göre daha fazla olmasıdır.
Antagonistik ilaç etkileşimi; yakın zamanlarda Pseudomonas aeruginosa; Serratia marcescens; Enterobacter suşarında da gösterilmiştir. Beta-laktamaz yapımı için kromozomal genleri olan bu bakterilerde; sefoksitin ve imipenem antibiyotikle kombinasyonu; antagonist etki ile sonuçlanmaktadır. Sefoksitin ve imipenem; güçlü bir beta-laktamaz indüktörüdür. Örneğin; piperasilline duyarlı ve sefoksitinin indüklediği beta-laktamaz yapımı sonucu piperasillin hızla parçalanır.
Febril nötropenik hastalarda; aminoglikozidin potansiyel toksisitesi nedeniyle iki beta-laktam antibiyotiğin kombinasyonu gündeme gelmiştir. Ancak beta-laktamlar; betalaktamazlar ve bakterinin hücre duvarı arasındaki karmaşık etkileşimler nedeniyle böyle bir kombinasyonun yaygın olarak uygulanabilirliği tartışılmalıdır. Klinik çalışmalardan farklı sonuçlar elde edilmiştir.
2.Dirençli Mikroorganizmalarla Kolonizasyon ve Süperenfeksiyon
Geniş spektrumlu antibiyotik kombinasyonuyla doğal floranın ortadan kalkması ve mantarlar başta olmak üzere diğer dirençli mikroorganizmaların kolonizasyonu kaçınılmazdır. Bu durumda karşımıza çıkacak olan enfeksiyonun tedavisi çok daha güçtür. Hastane ortamında geliş