Parkinson Hastalarında ve Diğer Nörolojik Hastalıklarda Tükrük Miktarının Artışına Bağlı Oluşan Yakınmaların (Sialore) Tedavisinde Botulinum Toksini Kullanımı
Göreceli aşırı tükürük salgısı; gün boyunca önemli miktarda üretilen tükürük düzenli olarak yutulamadığında ortaya çıkmaktadır. Motor nöron hastalığında (amyotrofik lateral skleroz); Parkinson hastalığında; serebral palside; bulbar ve psödobulbar parezide bu durum belirir. Bushara 1990’lı yılların sonlarında nörolojik hastalıklarda görülen silaoreye (Tükrük Miktarının Artışı) botulinum toksininin etkili olduğunu bildirmiştir.( 1 ). Sialore; Parkinson hastalarının büyük bir kısmında (% 70 – 78 ) mevcuttur ( 2 ). Bu durum hastaların tükrük salgısının aşırı artışı ve zaman zaman salyanın ağızdan dışarı akması şeklinde tanımladıkları bir sorun şelinde ortaya çıkar. Bu tükrük artışı Parkinson hastalarının yaklaşık % 10 kadarında sosyal açıdan da sorun yaratacak düzeylere ulaşmaktadır.
Sialore tedavisinde klasik tedavi seçeneği olarak antikolinerjik ilaçlar kullanılmaktadır. Ancak antikolinerjiklerin kullanımı; hem sialore tedavisinde yeterince etkili olamamaları; hem de sistemik ve santral sinir sistemine yönelik yan etkileri nedeni ile oldukça sınırlı kalmaktadır.(2 - 3). Kalıcı hipersalivasyon durumlarında invaziv yöntemler kullanılabilir. Bunlar arasında bez rezeksiyonu; bosaltıcı duktusların transpozisyonu ve timpanik nörektomi gibi cerrahi yöntemlerle tedavi sayılabilir. Bazı durumlarda radyoterapi uygulanabilir.
Botulinum toksini Tip A; distoni ve spazm ile seyirli nörolojik hastalıkların tedavisinde uzun süredir yaygın olarak güvenle kullanılmaktadır.(5-6-8). Bilinen en potent biyolojik toksin olarak kabul edilen Clostridium botulinum toksini; insanlarda tedavi amaçlı olarak 1981 yılında kullanılmaya başlanmıştır (12). Botulinum toksini nöromusküler kavşakta asetilkolin (Ak) sentezini; depolanması ya da yıkımını etkilemeden; presinaptik bölgeden Ak salıverilmesini değişik aşamalarda engellemektedir (13). Serolojik olarak farklı 7 Botulinum toksini tipi (A; B; C; D; E; F ve G) bilinmektedir. Bunlar arasında en fazla araştırılan ve en yaygın olarak kullanılan Botulinum toksini tip A olmuştur. Günümüzde ülkemizde 2 farklı firma tarafında üretilen ve yaygın olarak kullanılan 2 Botulinum toksini tip A preparatı (Botox ve Dysport) bulunmaktadır. Botulinum toksini’nin primer etkisi nöromusküler kavşakta blokaj ve kemodenervasyondur. İstemdışı kontraksiyonu saptanan kasa seçici olarakyapılan Botulinum toksini enjeksiyonu; doza ve uygulama yerine bağlı olmak üzere; belirgin bir güçsüzlüğe yol açmaksızın aşırı aktivitede azalmaya neden olmaktadır (14). Bu etki uygulamadan 1-14 gün sonra ortaya çıkar ve ortalama 3-4 ayda sonlanır. Etki geri dönüşümlüdür ve yararlanım semptomatiktir. Botulinum toksini yan etkileri genellikle toksinin diffüzyonu ve lokal etkiler ile karekterizedir. Otonom sinir sisteminden innerve olan bezlere (ter bezleri; tükrük bezleri ve göz yaşı bezi gibi) botulinum toksini uygulanması da bu bezlerde aktiviteyi durdurabilmektedir. Botulinum toksini; tükrük bezlerine doğrudan injekte edilerek verilir; bu bölgede Botulinum toksini; sempatik sinirlere ait muskarinik asetilkolin sinapslarını bloke eder.
Yirmidört saatte salgılanan yaklaşık 1.5 litre tükrüğün % 90’ı parotis ve submandibuler bez tarafından üretilmektedir. Uyarılmıs durumda; parotis bezi tükürüğün çoğunluğunu üretir. Asetilkolin medyatörlü muskarinik parasempatik uyarı baskın olmasına karsın hem parasempatik; hem sempatik uyarı tükürük salgısını artırır. Botulinum toksin; genellikle su ve elektrolitlerin salgılanmasından sorumlu olan kolinerjik yolu bloke eder. Parotis seröz nitelikli; submandibuler bez ise seröz ve müköz nitelikli mikst tükrük salgısı yapmaktadır. Uyku dışında bazal şartlarda dakikada 0.5 ml tümüyle müköz nitelikte tükrük salgısı olmaktadır.(10). Yapılan çalışmalarda Parotislere; Parotis ve Submandibuler bezlerin her ikisine birden Botulinum toksini uygulanmıştır.(4) Uygulamalar USG rehberliğinde ya da manuel olarak klinik lokalizasyonla yapılmıştır. Tedavinin etkinliği de farklı yöntemlerle değerlendirilmiştir.(7)
Parkinson hastalarında; parotis ve submandibuler tükrük bezlerine Botulinum toksini uygulayarak olguların %68 - 90 kadarında sialore tedavi edilebilmektedir. Parotis bezi içine Botulinum toksini injekte edildiğinde göreceli aşırı tükürük algısı ağız kuruluğu oluşturulmaksızın ortadan kalkar. Gerekli total Botulinum toksini dozları 10-100 Ünite BOTOX® ve 30-450 Ünite DYSPORT® düzeyindedir. Ender olarak sublingual ve submandibüler bezlere de ek injeksiyonların yapılması gerekebilir. Tedavinin etki süresi 1.5 - 6 ay (ortalama 3 ay) arasında değişmektedir. Yan etki olarak az sayıda hastada kuru ağız (xerostomi); çiğneme güçlüğü ve geçici yutma bozukluğu (disfaji) bildirilmiştir.
Sonuç olarak günümüze kadar yapılmıs çalısmaların ısığında; sialore tanısı alan hastalar için botulinum toksin enjeksiyonu kolay; etkili ve güvenilir bir tedavi olarak agresif tedavilerden önce seçilmesi gereken bir yöntemdir.
KAYNAKLAR
[1] Bushara KO. Sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis: a hypothesis of a new treatment-botulinum toxin A injections of the parotid glands. Medical Hypothesis 1997;48:337-9.
[2] Koike Y; Takahashi A. Autonomic dysfunction in Parkinson`sdisease. Eur Neurol 1997;38(2):8-12.
[3] Fuster-Torres MA; Berini-Aytés L; Gay-Escoda C. Salivary gland application of botulinum toxin for the treatment of sialorrhea. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007 Nov 1;12 (7):E511-7.
[4] Bagheri H; Damase-Michel C; Lapeyre-Mestre M; Cismondo S;O Conell D; Senard JM; Rascol O; Montastruc J-L. A study of salivary secretion in Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 1999;22:213-5.
[5] Brin MF. Botulinum Toxin: chemistry; pharmacology; toxicity andimmunology. Muscle & Nerve 1997;6:146-68.
[6] Albanese A; Colosimo C; Carretta D; Dickmann A; Bentivoglio AR;Tonali P. Botulinum toxin as a treatment for blepharospasm; spasmodic torticollis and hemifacial spasm. Eur Neurol 1992;32:112-7.
[7] Giess R; Naumann M; Werner E; Riemann R; Beck M; Puls I; ReinersC; Toyka KV. Injections of botulinum toxin A into salivary glandsimprove sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:121-3.
[8] Naver H; Aquilonius SM. The treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin. Eur J Neurol 1997;4(2):75-797.
[9] Pal PK; Calne DB; Calne S; Tsui JKC. Botulinum toxin A as treatment for drooling saliva in Parkinson s Disease. Neurology 2000;54:244-7.
[10] Martignoni E; Pacchetti C; Micieli G; Nappi G. Autonomic disturbances in Parkinson`s disease and Shy-Drager syndrome. In: Korczyn AD; editor. Handbook of Autonomic Nervous System Dysfunction;New York: Marcel Dekker; 1995. p. 235-52.
11. Jost WH; Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 2001; 248: I21-I24
12.Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthamol Soc 1981;79:734-70.
13.Brin MF. Botulinum toxin: Chemistry; pharmacology; toxicity and immunology. Muscle & Nerve 1997; Supp 6: 146-168.
14.Jankovic J. Medical therapy and botulinum toxin in dystonia. Adv Neurol 1998; 78: 169-183.
15. Wolff A. Salivary gland disorders associated with automatic dysfunction. In: Korczyn AD; editor. Handbook of Autonomic Nervous System Dysfunction; New York: Marcel Dekker; 1995. p. 293-309.
Sialore tedavisinde klasik tedavi seçeneği olarak antikolinerjik ilaçlar kullanılmaktadır. Ancak antikolinerjiklerin kullanımı; hem sialore tedavisinde yeterince etkili olamamaları; hem de sistemik ve santral sinir sistemine yönelik yan etkileri nedeni ile oldukça sınırlı kalmaktadır.(2 - 3). Kalıcı hipersalivasyon durumlarında invaziv yöntemler kullanılabilir. Bunlar arasında bez rezeksiyonu; bosaltıcı duktusların transpozisyonu ve timpanik nörektomi gibi cerrahi yöntemlerle tedavi sayılabilir. Bazı durumlarda radyoterapi uygulanabilir.
Botulinum toksini Tip A; distoni ve spazm ile seyirli nörolojik hastalıkların tedavisinde uzun süredir yaygın olarak güvenle kullanılmaktadır.(5-6-8). Bilinen en potent biyolojik toksin olarak kabul edilen Clostridium botulinum toksini; insanlarda tedavi amaçlı olarak 1981 yılında kullanılmaya başlanmıştır (12). Botulinum toksini nöromusküler kavşakta asetilkolin (Ak) sentezini; depolanması ya da yıkımını etkilemeden; presinaptik bölgeden Ak salıverilmesini değişik aşamalarda engellemektedir (13). Serolojik olarak farklı 7 Botulinum toksini tipi (A; B; C; D; E; F ve G) bilinmektedir. Bunlar arasında en fazla araştırılan ve en yaygın olarak kullanılan Botulinum toksini tip A olmuştur. Günümüzde ülkemizde 2 farklı firma tarafında üretilen ve yaygın olarak kullanılan 2 Botulinum toksini tip A preparatı (Botox ve Dysport) bulunmaktadır. Botulinum toksini’nin primer etkisi nöromusküler kavşakta blokaj ve kemodenervasyondur. İstemdışı kontraksiyonu saptanan kasa seçici olarakyapılan Botulinum toksini enjeksiyonu; doza ve uygulama yerine bağlı olmak üzere; belirgin bir güçsüzlüğe yol açmaksızın aşırı aktivitede azalmaya neden olmaktadır (14). Bu etki uygulamadan 1-14 gün sonra ortaya çıkar ve ortalama 3-4 ayda sonlanır. Etki geri dönüşümlüdür ve yararlanım semptomatiktir. Botulinum toksini yan etkileri genellikle toksinin diffüzyonu ve lokal etkiler ile karekterizedir. Otonom sinir sisteminden innerve olan bezlere (ter bezleri; tükrük bezleri ve göz yaşı bezi gibi) botulinum toksini uygulanması da bu bezlerde aktiviteyi durdurabilmektedir. Botulinum toksini; tükrük bezlerine doğrudan injekte edilerek verilir; bu bölgede Botulinum toksini; sempatik sinirlere ait muskarinik asetilkolin sinapslarını bloke eder.
Yirmidört saatte salgılanan yaklaşık 1.5 litre tükrüğün % 90’ı parotis ve submandibuler bez tarafından üretilmektedir. Uyarılmıs durumda; parotis bezi tükürüğün çoğunluğunu üretir. Asetilkolin medyatörlü muskarinik parasempatik uyarı baskın olmasına karsın hem parasempatik; hem sempatik uyarı tükürük salgısını artırır. Botulinum toksin; genellikle su ve elektrolitlerin salgılanmasından sorumlu olan kolinerjik yolu bloke eder. Parotis seröz nitelikli; submandibuler bez ise seröz ve müköz nitelikli mikst tükrük salgısı yapmaktadır. Uyku dışında bazal şartlarda dakikada 0.5 ml tümüyle müköz nitelikte tükrük salgısı olmaktadır.(10). Yapılan çalışmalarda Parotislere; Parotis ve Submandibuler bezlerin her ikisine birden Botulinum toksini uygulanmıştır.(4) Uygulamalar USG rehberliğinde ya da manuel olarak klinik lokalizasyonla yapılmıştır. Tedavinin etkinliği de farklı yöntemlerle değerlendirilmiştir.(7)
Parkinson hastalarında; parotis ve submandibuler tükrük bezlerine Botulinum toksini uygulayarak olguların %68 - 90 kadarında sialore tedavi edilebilmektedir. Parotis bezi içine Botulinum toksini injekte edildiğinde göreceli aşırı tükürük algısı ağız kuruluğu oluşturulmaksızın ortadan kalkar. Gerekli total Botulinum toksini dozları 10-100 Ünite BOTOX® ve 30-450 Ünite DYSPORT® düzeyindedir. Ender olarak sublingual ve submandibüler bezlere de ek injeksiyonların yapılması gerekebilir. Tedavinin etki süresi 1.5 - 6 ay (ortalama 3 ay) arasında değişmektedir. Yan etki olarak az sayıda hastada kuru ağız (xerostomi); çiğneme güçlüğü ve geçici yutma bozukluğu (disfaji) bildirilmiştir.
Sonuç olarak günümüze kadar yapılmıs çalısmaların ısığında; sialore tanısı alan hastalar için botulinum toksin enjeksiyonu kolay; etkili ve güvenilir bir tedavi olarak agresif tedavilerden önce seçilmesi gereken bir yöntemdir.
KAYNAKLAR
[1] Bushara KO. Sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis: a hypothesis of a new treatment-botulinum toxin A injections of the parotid glands. Medical Hypothesis 1997;48:337-9.
[2] Koike Y; Takahashi A. Autonomic dysfunction in Parkinson`sdisease. Eur Neurol 1997;38(2):8-12.
[3] Fuster-Torres MA; Berini-Aytés L; Gay-Escoda C. Salivary gland application of botulinum toxin for the treatment of sialorrhea. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2007 Nov 1;12 (7):E511-7.
[4] Bagheri H; Damase-Michel C; Lapeyre-Mestre M; Cismondo S;O Conell D; Senard JM; Rascol O; Montastruc J-L. A study of salivary secretion in Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 1999;22:213-5.
[5] Brin MF. Botulinum Toxin: chemistry; pharmacology; toxicity andimmunology. Muscle & Nerve 1997;6:146-68.
[6] Albanese A; Colosimo C; Carretta D; Dickmann A; Bentivoglio AR;Tonali P. Botulinum toxin as a treatment for blepharospasm; spasmodic torticollis and hemifacial spasm. Eur Neurol 1992;32:112-7.
[7] Giess R; Naumann M; Werner E; Riemann R; Beck M; Puls I; ReinersC; Toyka KV. Injections of botulinum toxin A into salivary glandsimprove sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:121-3.
[8] Naver H; Aquilonius SM. The treatment of focal hyperhidrosis with botulinum toxin. Eur J Neurol 1997;4(2):75-797.
[9] Pal PK; Calne DB; Calne S; Tsui JKC. Botulinum toxin A as treatment for drooling saliva in Parkinson s Disease. Neurology 2000;54:244-7.
[10] Martignoni E; Pacchetti C; Micieli G; Nappi G. Autonomic disturbances in Parkinson`s disease and Shy-Drager syndrome. In: Korczyn AD; editor. Handbook of Autonomic Nervous System Dysfunction;New York: Marcel Dekker; 1995. p. 235-52.
11. Jost WH; Kohl A. Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 2001; 248: I21-I24
12.Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophthamol Soc 1981;79:734-70.
13.Brin MF. Botulinum toxin: Chemistry; pharmacology; toxicity and immunology. Muscle & Nerve 1997; Supp 6: 146-168.
14.Jankovic J. Medical therapy and botulinum toxin in dystonia. Adv Neurol 1998; 78: 169-183.
15. Wolff A. Salivary gland disorders associated with automatic dysfunction. In: Korczyn AD; editor. Handbook of Autonomic Nervous System Dysfunction; New York: Marcel Dekker; 1995. p. 293-309.