Guatr ve Tshoma
GUATR VE TSHOMA
TSH salgılayan hipofiz adenomları tüm hipofiz adenomlarının % 1 den azını oluşturur ve şimdiye kadar 200 den fazla vaka bildirilmiştir. Bildirilen vaka sayısı giderek artmaktadır. Sensitif kemülisans TSH ölçümleri sayesinde TSHoma tanısı artmaktadır. Bu olgularda serbest T4 ve serbest T3 yüksek iken TSH normal veya yüksek bulunur. TSHomalı olgularda serum TSH düzeyleri tiroid hormonu ile suprese olamaz. Bunun nedeni bilinmemektedir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda TSHoma tümör dokusunda tiroid hormon reseptör beta geninde somatik mutasyonlar saptanmış ve bu mutasyonlar nedeniyle TSH’ nın baskılanamadığı ileri sürülmüştür. Bu olguların % 25’inde diğer hipofiz hormonlarında da fazla salınım olabilir. Özellikle GH fazlalığı birlikte en sık görülendir (hipertiroidi ve Akromegali). Nadiren prolaktin fazlalığı oluşur.
TSHoma lar genellikle makroadenomadır. İntrasellar (% 29); extrasellar (% 36) veya invaziv (% 35) olabilir. Ancak çok azı mikroadenoma olarak kendini gösterebilirler. İnvaziv olanların çoğunda önceden yapılan tiroid ablasyon (cerrahi veya radyoaktif iyod) tedavileri vardır ve bu durum tümörü agresifleştirmektedir. Son yıllarda tümörler daha erken dönemde ve invazyon yapmadan saptanabilmektedir. Hipofizer Rezistans ile TSHoma ayırıcı tanısı çok önemlidir. Tanının yanlış konması yanlış tedavi ve progresyona neden olabilir.
Makroadenoma varlığında tümör bası etkilerine bağlı olarak baş ağrısı ve görme alanı kaybı olabilir.
TSHoma lar sadece TSH salgılayabildikleri gibi growth hormon; prolaktin salılar. Şimdiye kadar ACTH salgılayan TSHoma rapor edilmedi
Patogenezinde onkogen mutasyonları gösterilemedi. Pit-1; Gsalfa ; menin mutasyonları yok. Bir MEN1 ailede 5 olguda TSHoma saptandı. Fibroblast Growth faktöor expresyonu tumörün sert olmasına neden olur.
Bu olgularda guatr her zaman vardır ve tirotoksik semptomlarla birliktedir. Hipertiroidi semptomları hormon yüksekliğine göre daha silik olabilir nedeni de uzun süredir devam eden hastalık olabilir. Akromegali % 22 olguda; amenore ve galaktore % 10 olguda saptanmıştır. Akromegali varsa hipertiroidi silik olabilir. Tüm olgularda guatr vardır. Parsiyel tiroidektomi geçirenlerde dahi guatr olabilir. Bildiren olgular 8 ile 84 yaş arasında olup; ortalama tanı yaşı 35 bulunmuştur.
TSHomalı olguların üçte biri yanlışlıkla Graves veya toksik noduler guatr tanısıyla tedavi edilmiştir. TSHomalı vakaların % 72’sinde tek veya multinoduler guatr vardır. Görme alnı defekti % 25 olguda; baş ağrısı % 25 olguda; hipopituitarizm belirtileri % 50 olguda bulunur. Menstruasyon anormallikleri sık bulunur. Bazı olgularda santral hipogonadizm; gecikmiş puberte; libido azlığı olabilir.
TSH salgılayan hipofiz adenomlarının % 90 nı TSH ile birlikte aşırı oranda a-subunit salgılar ve bu nedenle a-subunit ölçümü bu tümörlerin tanısında faydalı bir tetkiktir. Ancak %10 olguda a-subunit salgısı normaldir. Bizim de TSHoma lı bir olgumuzda a-subunit normal olarak bulunmuştur. Ancak son yapılan çalışmalar alfa-subunit salgısının mikroadenomlarda normal olduğu şeklindedir. Tumör belirli bir volume ulaşınca alfa subunit salgısı artmaktadır.
TSHoma lardan en az 6 tip TSH izoformu salgılandığı ve bunların bazılarının biyolojik aktivitelerinin azalmış olduğu saptanmıştır. Bazı olgularda ise TSH biyoaktivitesinin artmış olduğu saptanmıştır. Bazı olgularda TSH pulsatilitesinin; bazılarında ise sirkadiyen varyasyonunun kaybolduğu bildirilmiştir.
Bazı çalışmalarda a-subunit yüksekliği ile prognoz arasında ilişki bulunmuştur. Şimdiye kadar en yüksek a-subunit salgısı TSH salgılayan pituiter karsinoma olgusunda bildirilmiştir (150 ng/ml) . Ancak a-subunit salgısı yüksekliği açısından ikinci olan diğer olgu (105 ng/ml) hipofiz cerrahisi sonrası şifa ile sonuçlanmıştır. Bu da a-subunit salgısının prognozu belirlemede tek bir faktör olmadığını göstermektedir.
Yapılan çalışmalar a-subunit ve TSH salgısının tümör hücrelerinden dengesiz bir şekilde salındığını ve ayrıca a-subunit ve TSH-b nın ayrı ayrı yerlerden salgılandığını göstermiştir. Yine a-subunit ve TSH nın dopamin; somatostatin; dekzametazon ve GnRH gibi regülatuvar faktörlere farklı şekillerde yanıt verdiği ortaya konmuştur. Bu da a-subunit ve TSH nın farklı mekanizmalarla kontrol edildiğini düşündürmüştür .
TSHoma ların büyüme ve biyokimyasal özellikleri de çok iyi bilinmemektedir. TSHoma larda diğer hipofiz tümörlerinde olduğu gibi G protein aq; a11; as veya TRH reseptör genlerinde aktivite edici mutasyonlar bulunamamıştır. Diğer G proteinler MAP kinaz aktivitesindeki bozukluklar veya dopamin; somatostatitin ve tiroid hormonlarının inhibe edici etkisinin kaybolması belki de bu tümörlerin gelişimine neden olabilmektedir. Yine Pit-1 ve Pit-1T genlerinde mutasyon bulunamadı.
a-subunit ölçümünün yanısıra; bu tümörlerin tanısında a-subunit / TSH molar oranıda kullanılır. a-subunit/TSH molar oranı tümörlerin % 89 unda 1.0 ın üzerindedir. a-subunit/TSH molar oranı şu formülle bulunur :
=a-Subunit (ng/ml)x10/ TSH (mU/ml)
a-subunit düzeyi hasta hipertiroid iken ölçülmelidir. Çünkü a-subunit düzeyleri anti-tiroid tedavi sırasında artar. Ayrıca postmenapozal kadınlarda a-subunit düzeylerinin yüksek olduğunu akılda bulundurmak gerekir. Ayrıca tiroid hormon rezistanslı çok az olguda da a-subunit /TSH molar oranı yüksek bulunmuştur. O nedenle bu oran sensitif fakat spesifik değildir .
Dr. Paolo Beck-Peccoz (İtalya) yaptığı araştırmalarda SHBG ölçümünün TSHoma ve pituiter tiroid hormon rezistansının ayırıcı tanısında kullanılabileceğini ileri sürmüştür. TSHomalı olguların çoğunda SHBG düzeyleri çok yüksek iken rezistanslı olgularda genellikle normal düzeylerde bulunmuştur. Yine TSHomalı olgularda carboxyterminal cross-linked telopeptide type I collagen (ICTP) yüksek düzeylerde bulunurken hipofizer rezistansda normal sınırlarda bulunur. Yine TSHomalı olgularda TRH sonrası TSH cevabı normal değildir. Ancak çok az TSHomalı olguda TRH ya normal TSH cevabının olduğunu da belirtmek gerekir . TSHomada T3 tedavisiyle TSH da baskılanma olmaz.
Yine artan dozlarda T3 verilmesi (3 gün 50mg; 3 gün 100mg; 3 gün 200mg) rezistans ve TSHoma ayırıcı tanısında faydalı olur. Bu T3 dozları günde 2 kez (örneğin saat 08.00 ve 20.000 de) ve ikiye bölünmüş olarak verilir ve test başlamadan önce ve her doz artımında tiroid hormonları; TRH testi ve tiroid hormon etkisinin periferik doku markerlerina (SHBG; Ferritin; ACE; kolesterol; PEP/LVET; hidroksipirolin) bakılır. Rezistanslı olguda periferik doku markerleri artmadığı halde TSHomalı olguda rezistans olmadığı için artar. En önemlisi T3 sonrası T4 ve TSH düzeyleri TSHomada suprese olmaz.
Diğer bir test Werner testi olup olguya 80-100mg T3 8-10 gün süreyle verilir. Test öncesi ve sonrası tiroid hormonları ve TSH ya bakılır. Rezistanslı olguların hemen hemen hepsinde T4 de ve TSH da supresyon olurken TSH salgılayan adenomlu olgularda supresyon olmaz .
Eğer TSH salgılayan adenom var ve a-subunit normal ise en iyi testler TRH testi; SHBG ölçümü ve T3 supresyon testidir . Diğer ayırıcı bir özellik TSHomalar sporadik vakalar olduğu halde rezistanslı olgularda aile hikayesi olmasıdır. TRH sonrası TSH ve alfa subunit düzeyine bakılır. TSHomada TRH sonrası TSH ve alfa subunit de da artma olmaz. Alfa subunit artıyor TSH artmıyorsa miks hormon salgılayan tumor vardır. Tüm bunlara rağmen ayırıcı tanı yapılamayan problemli vakalarda 2-3 ay süreyle somatostatin analog tedavisi uygulanır. Tedavi ile ST4 ve ST3 düzeyleri azalyorsa TSHoma tanısı konur.
Ayırıcı tanıdaki testler TSHoma’yı düşündürüyorsa hipofiz MRI ile tümör saptanabilir. Dr. Refetoff testlerin önce yapılmasını eğer testler TSHoma’yı düşündürüyorsa o zaman hipofiz MRI çekilmesi önermektedir. Çünkü test yapılmadan çekilecek MRI da nonfonksiyone hipofiz adenomlarının saptanma olasılığı vardır. Yine MRI veya CT ile saptanmayan çok küçük adenomlar daha sonra takipte ortaya çıkabilir.
TSHoma larda somatostatin reseptör ekspresyonun arttığı önceki çalışmalarda gösterilmiştir. O nedenle 111In - Octreotid stingrafisi bu tümörlerin lokalizasyon ve Oktreotid tedavisinden alınacak sonucu tahminde faydalı olabilir. Ancak bazı nonfonksiyone hipofiz adenomlarında da Oktreotid sintingrafisi (Octreoscan)’ nin pozitif olduğunu unutmamak gerekir. Şimdiye kadar olguların çoğunda Octreoscan çalışılmış hepsinde tümör vizüalize olmuştur. Bu sintigrafiyle ektopik nazofarenks yerleşimli TSHomalar da saptanmıştır.
TSHoma’ların primer tedavisi cerrahidir. Ancak sadece cerrahi tedavi ile olguların ancak % 30 - 38 inde başarılı olunmuştur. Sadece pituiter radyoterapi uygulaması etkili değildir. Pituiter cerrahi ve radyoterapi kombinasyonu ile % 35 olguda başarı sağlanmıştır. Düşük kür oranı bu olguların çoğunun büyük adenomlara sahip olmasına bağlanmıştır. O nedenle bu olguların erken dönemde yani mikroadenoma döneminde saptanması tedavisinin daha başarılı olacağını düşündürmüştür.
Son yıllarda octreotide LAR; lanreotide SR; veya lanreotide Autogel gibi uzun etkili oktreotid analogları ile iyi cevap alınmıştır. Bu ilaçlarla TSH azalması % 88 olguda; alfa-subunit azalması % 93 olguda; TSH ve alfa subunit normalleşmesi % 72 olguda; tiroid hormonlarında normalleşme % 95 olguda; tümör kitlesinde azalma % 42 olguda saptanmıştır. İlaçlara direnç % 4 olguda gelişmiştir. Bazı olgularda T4 supresyonu fazla olursa LT4 tedavisi gerekebilir. Görüldüğü gibi somatostatin analoglarına cevap çok yüksektir ve cerrahinin yerine geçip geçmeyeceği tartışmalı durumdadır.
Miks tümör varsa yani TSH ve PRL salgısı varsa Bromokriptin veya kabergolin ve Oktreotid tevdisi yapılabilir.
KAYNAKLAR
1http://www.guatrcenter.com
2. http://www.guatr.ws
3. http://www.guatr.cc
4. http://www.tiroidcenter.com
TSH salgılayan hipofiz adenomları tüm hipofiz adenomlarının % 1 den azını oluşturur ve şimdiye kadar 200 den fazla vaka bildirilmiştir. Bildirilen vaka sayısı giderek artmaktadır. Sensitif kemülisans TSH ölçümleri sayesinde TSHoma tanısı artmaktadır. Bu olgularda serbest T4 ve serbest T3 yüksek iken TSH normal veya yüksek bulunur. TSHomalı olgularda serum TSH düzeyleri tiroid hormonu ile suprese olamaz. Bunun nedeni bilinmemektedir. Bu amaçla yapılan çalışmalarda TSHoma tümör dokusunda tiroid hormon reseptör beta geninde somatik mutasyonlar saptanmış ve bu mutasyonlar nedeniyle TSH’ nın baskılanamadığı ileri sürülmüştür. Bu olguların % 25’inde diğer hipofiz hormonlarında da fazla salınım olabilir. Özellikle GH fazlalığı birlikte en sık görülendir (hipertiroidi ve Akromegali). Nadiren prolaktin fazlalığı oluşur.
TSHoma lar genellikle makroadenomadır. İntrasellar (% 29); extrasellar (% 36) veya invaziv (% 35) olabilir. Ancak çok azı mikroadenoma olarak kendini gösterebilirler. İnvaziv olanların çoğunda önceden yapılan tiroid ablasyon (cerrahi veya radyoaktif iyod) tedavileri vardır ve bu durum tümörü agresifleştirmektedir. Son yıllarda tümörler daha erken dönemde ve invazyon yapmadan saptanabilmektedir. Hipofizer Rezistans ile TSHoma ayırıcı tanısı çok önemlidir. Tanının yanlış konması yanlış tedavi ve progresyona neden olabilir.
Makroadenoma varlığında tümör bası etkilerine bağlı olarak baş ağrısı ve görme alanı kaybı olabilir.
TSHoma lar sadece TSH salgılayabildikleri gibi growth hormon; prolaktin salılar. Şimdiye kadar ACTH salgılayan TSHoma rapor edilmedi
Patogenezinde onkogen mutasyonları gösterilemedi. Pit-1; Gsalfa ; menin mutasyonları yok. Bir MEN1 ailede 5 olguda TSHoma saptandı. Fibroblast Growth faktöor expresyonu tumörün sert olmasına neden olur.
Bu olgularda guatr her zaman vardır ve tirotoksik semptomlarla birliktedir. Hipertiroidi semptomları hormon yüksekliğine göre daha silik olabilir nedeni de uzun süredir devam eden hastalık olabilir. Akromegali % 22 olguda; amenore ve galaktore % 10 olguda saptanmıştır. Akromegali varsa hipertiroidi silik olabilir. Tüm olgularda guatr vardır. Parsiyel tiroidektomi geçirenlerde dahi guatr olabilir. Bildiren olgular 8 ile 84 yaş arasında olup; ortalama tanı yaşı 35 bulunmuştur.
TSHomalı olguların üçte biri yanlışlıkla Graves veya toksik noduler guatr tanısıyla tedavi edilmiştir. TSHomalı vakaların % 72’sinde tek veya multinoduler guatr vardır. Görme alnı defekti % 25 olguda; baş ağrısı % 25 olguda; hipopituitarizm belirtileri % 50 olguda bulunur. Menstruasyon anormallikleri sık bulunur. Bazı olgularda santral hipogonadizm; gecikmiş puberte; libido azlığı olabilir.
TSH salgılayan hipofiz adenomlarının % 90 nı TSH ile birlikte aşırı oranda a-subunit salgılar ve bu nedenle a-subunit ölçümü bu tümörlerin tanısında faydalı bir tetkiktir. Ancak %10 olguda a-subunit salgısı normaldir. Bizim de TSHoma lı bir olgumuzda a-subunit normal olarak bulunmuştur. Ancak son yapılan çalışmalar alfa-subunit salgısının mikroadenomlarda normal olduğu şeklindedir. Tumör belirli bir volume ulaşınca alfa subunit salgısı artmaktadır.
TSHoma lardan en az 6 tip TSH izoformu salgılandığı ve bunların bazılarının biyolojik aktivitelerinin azalmış olduğu saptanmıştır. Bazı olgularda ise TSH biyoaktivitesinin artmış olduğu saptanmıştır. Bazı olgularda TSH pulsatilitesinin; bazılarında ise sirkadiyen varyasyonunun kaybolduğu bildirilmiştir.
Bazı çalışmalarda a-subunit yüksekliği ile prognoz arasında ilişki bulunmuştur. Şimdiye kadar en yüksek a-subunit salgısı TSH salgılayan pituiter karsinoma olgusunda bildirilmiştir (150 ng/ml) . Ancak a-subunit salgısı yüksekliği açısından ikinci olan diğer olgu (105 ng/ml) hipofiz cerrahisi sonrası şifa ile sonuçlanmıştır. Bu da a-subunit salgısının prognozu belirlemede tek bir faktör olmadığını göstermektedir.
Yapılan çalışmalar a-subunit ve TSH salgısının tümör hücrelerinden dengesiz bir şekilde salındığını ve ayrıca a-subunit ve TSH-b nın ayrı ayrı yerlerden salgılandığını göstermiştir. Yine a-subunit ve TSH nın dopamin; somatostatin; dekzametazon ve GnRH gibi regülatuvar faktörlere farklı şekillerde yanıt verdiği ortaya konmuştur. Bu da a-subunit ve TSH nın farklı mekanizmalarla kontrol edildiğini düşündürmüştür .
TSHoma ların büyüme ve biyokimyasal özellikleri de çok iyi bilinmemektedir. TSHoma larda diğer hipofiz tümörlerinde olduğu gibi G protein aq; a11; as veya TRH reseptör genlerinde aktivite edici mutasyonlar bulunamamıştır. Diğer G proteinler MAP kinaz aktivitesindeki bozukluklar veya dopamin; somatostatitin ve tiroid hormonlarının inhibe edici etkisinin kaybolması belki de bu tümörlerin gelişimine neden olabilmektedir. Yine Pit-1 ve Pit-1T genlerinde mutasyon bulunamadı.
a-subunit ölçümünün yanısıra; bu tümörlerin tanısında a-subunit / TSH molar oranıda kullanılır. a-subunit/TSH molar oranı tümörlerin % 89 unda 1.0 ın üzerindedir. a-subunit/TSH molar oranı şu formülle bulunur :
=a-Subunit (ng/ml)x10/ TSH (mU/ml)
a-subunit düzeyi hasta hipertiroid iken ölçülmelidir. Çünkü a-subunit düzeyleri anti-tiroid tedavi sırasında artar. Ayrıca postmenapozal kadınlarda a-subunit düzeylerinin yüksek olduğunu akılda bulundurmak gerekir. Ayrıca tiroid hormon rezistanslı çok az olguda da a-subunit /TSH molar oranı yüksek bulunmuştur. O nedenle bu oran sensitif fakat spesifik değildir .
Dr. Paolo Beck-Peccoz (İtalya) yaptığı araştırmalarda SHBG ölçümünün TSHoma ve pituiter tiroid hormon rezistansının ayırıcı tanısında kullanılabileceğini ileri sürmüştür. TSHomalı olguların çoğunda SHBG düzeyleri çok yüksek iken rezistanslı olgularda genellikle normal düzeylerde bulunmuştur. Yine TSHomalı olgularda carboxyterminal cross-linked telopeptide type I collagen (ICTP) yüksek düzeylerde bulunurken hipofizer rezistansda normal sınırlarda bulunur. Yine TSHomalı olgularda TRH sonrası TSH cevabı normal değildir. Ancak çok az TSHomalı olguda TRH ya normal TSH cevabının olduğunu da belirtmek gerekir . TSHomada T3 tedavisiyle TSH da baskılanma olmaz.
Yine artan dozlarda T3 verilmesi (3 gün 50mg; 3 gün 100mg; 3 gün 200mg) rezistans ve TSHoma ayırıcı tanısında faydalı olur. Bu T3 dozları günde 2 kez (örneğin saat 08.00 ve 20.000 de) ve ikiye bölünmüş olarak verilir ve test başlamadan önce ve her doz artımında tiroid hormonları; TRH testi ve tiroid hormon etkisinin periferik doku markerlerina (SHBG; Ferritin; ACE; kolesterol; PEP/LVET; hidroksipirolin) bakılır. Rezistanslı olguda periferik doku markerleri artmadığı halde TSHomalı olguda rezistans olmadığı için artar. En önemlisi T3 sonrası T4 ve TSH düzeyleri TSHomada suprese olmaz.
Diğer bir test Werner testi olup olguya 80-100mg T3 8-10 gün süreyle verilir. Test öncesi ve sonrası tiroid hormonları ve TSH ya bakılır. Rezistanslı olguların hemen hemen hepsinde T4 de ve TSH da supresyon olurken TSH salgılayan adenomlu olgularda supresyon olmaz .
Eğer TSH salgılayan adenom var ve a-subunit normal ise en iyi testler TRH testi; SHBG ölçümü ve T3 supresyon testidir . Diğer ayırıcı bir özellik TSHomalar sporadik vakalar olduğu halde rezistanslı olgularda aile hikayesi olmasıdır. TRH sonrası TSH ve alfa subunit düzeyine bakılır. TSHomada TRH sonrası TSH ve alfa subunit de da artma olmaz. Alfa subunit artıyor TSH artmıyorsa miks hormon salgılayan tumor vardır. Tüm bunlara rağmen ayırıcı tanı yapılamayan problemli vakalarda 2-3 ay süreyle somatostatin analog tedavisi uygulanır. Tedavi ile ST4 ve ST3 düzeyleri azalyorsa TSHoma tanısı konur.
Ayırıcı tanıdaki testler TSHoma’yı düşündürüyorsa hipofiz MRI ile tümör saptanabilir. Dr. Refetoff testlerin önce yapılmasını eğer testler TSHoma’yı düşündürüyorsa o zaman hipofiz MRI çekilmesi önermektedir. Çünkü test yapılmadan çekilecek MRI da nonfonksiyone hipofiz adenomlarının saptanma olasılığı vardır. Yine MRI veya CT ile saptanmayan çok küçük adenomlar daha sonra takipte ortaya çıkabilir.
TSHoma larda somatostatin reseptör ekspresyonun arttığı önceki çalışmalarda gösterilmiştir. O nedenle 111In - Octreotid stingrafisi bu tümörlerin lokalizasyon ve Oktreotid tedavisinden alınacak sonucu tahminde faydalı olabilir. Ancak bazı nonfonksiyone hipofiz adenomlarında da Oktreotid sintingrafisi (Octreoscan)’ nin pozitif olduğunu unutmamak gerekir. Şimdiye kadar olguların çoğunda Octreoscan çalışılmış hepsinde tümör vizüalize olmuştur. Bu sintigrafiyle ektopik nazofarenks yerleşimli TSHomalar da saptanmıştır.
TSHoma’ların primer tedavisi cerrahidir. Ancak sadece cerrahi tedavi ile olguların ancak % 30 - 38 inde başarılı olunmuştur. Sadece pituiter radyoterapi uygulaması etkili değildir. Pituiter cerrahi ve radyoterapi kombinasyonu ile % 35 olguda başarı sağlanmıştır. Düşük kür oranı bu olguların çoğunun büyük adenomlara sahip olmasına bağlanmıştır. O nedenle bu olguların erken dönemde yani mikroadenoma döneminde saptanması tedavisinin daha başarılı olacağını düşündürmüştür.
Son yıllarda octreotide LAR; lanreotide SR; veya lanreotide Autogel gibi uzun etkili oktreotid analogları ile iyi cevap alınmıştır. Bu ilaçlarla TSH azalması % 88 olguda; alfa-subunit azalması % 93 olguda; TSH ve alfa subunit normalleşmesi % 72 olguda; tiroid hormonlarında normalleşme % 95 olguda; tümör kitlesinde azalma % 42 olguda saptanmıştır. İlaçlara direnç % 4 olguda gelişmiştir. Bazı olgularda T4 supresyonu fazla olursa LT4 tedavisi gerekebilir. Görüldüğü gibi somatostatin analoglarına cevap çok yüksektir ve cerrahinin yerine geçip geçmeyeceği tartışmalı durumdadır.
Miks tümör varsa yani TSH ve PRL salgısı varsa Bromokriptin veya kabergolin ve Oktreotid tevdisi yapılabilir.
KAYNAKLAR
1http://www.guatrcenter.com
2. http://www.guatr.ws
3. http://www.guatr.cc
4. http://www.tiroidcenter.com